INMUNOSUPRESORES BIOLOGICOS

¿Qué significa que un fármaco inmunosupresor es biológico, frente a los inmunosupresores químicos? 

En las últimas decadas la investigación biomédica y farmacológica ha hecho grandes avances. Uno de ellos es la aplicación biotecnológica en los nuevos fármacos y vacunas. Los fármacos biológicos son sustancias producidas mediante organismos vivos.

Los tratamientos biológicos son anticuerpos monoclonales. Son moléculas que tienen una estructura de anticuerpo (como los anticuerpos que desarrollamos frente a una infección o una vacuna). Estos anticuerpos son proteínas producidas por un organismo vivo, de ahí el calificativo de biológicos, purificadas y modificadas con técnicas complejas, que actúan bloqueando moléculas implicadas en la inflamación. Resumiendo, un organismo vivo sintetiza un anticuerpo (una proteina) que, inyectada en un enfermo con una enfermedad inflamatoria, bloquea la inflamación.

Se han sintetizado anticuerpos monoclonales que bloquean distintas moléculas inflamatorias. Cada anticuerpo bloquea un tipo de molecula inflamatoria, de ahí lo de monoclonales. Conocemos moleculas inflamatorias implicadas en las distintas enfermedades reumáticas. La industria ha investigado fármacos para bloquearlas, con muy buenos resultados.

En las enfermedades reumáticas se conocen distintas moléculas, llamadas citoquinas, que son proinflamatorias. El TNF es una de estas moléculas. Los anti-TNF fueron los primeros fármacos biológicos usados en la Artritis Reumatoide y despues en las Espondiloartritis. Sus resultados en estos pacientes fueron espectaculares. Hubo un antes y un despues en el tratamiento de estas enfermedades. Por primera vez teniamos un fármaco que conseguia remisiones clinicas completas en un alto porcentaje de pacientes. De esto hace ya 20 años y en estas dos decadas han ido apareciendo nuevos fármacos biológicos, anticuerpos monoclonales frente a distintas citoquinas: anti-Interleuquina 6, anti-CD20 (Rituximab), los anti coestimulación del linfocito T (Abatacept), los anti IL12/23, anti IL17 etc.. Tambien hay tratamiento biológico para el Lupus Eritematoso Sistemico (Rituximab y Belimumab).

Los inmunosupresores que hemos llamado clasicos, o quimicos (Metotrexate, Leflunomida..), bloquean la inmunidad de una forma más genérica mientras los biológicos y los quimicos específicos (inhibidores de las enzimas JAK y el Apremilast), lo que hacen es inhibir o bloquear moleculas específicas relacionadas con la inflamación de la artritis.

AntiTNF:

Indicados en la Artritis Reumatoide y en las espondiloartritis

Infliximab: Es endovenoso y se administra cada 8 semanas. Las tres primeras dosis se dan mas seguidas, la semana inicial, a las 2 y a las 4 semanas. El paciente tiene que acudir al hospital, generalmente a un centro de dia, para que le administren el fármaco. La administración dura un par de horas. Algunos pacientes pueden presentar una reacción infusional, como una alergia, que obliga a parar el fármaco. Cuando esto ocurre, ya no se continua con este tratamiento.

Etanercept: En un anticuerpo anti-receptor del TNF. Es subcutaneo semanal. Muy bien tolerado. Puede aparecer una reacción eritematosa (rojez) alrededor del punto de inyección. No es una alergia y no tiene importancia. Con las sucesivas dosis va apareciendo menos. 

Adalimumab: Es un anticuerpo monoclonal humano, es subcutaneo bisemanal. Tambien puede producir una reacción en el punto de punción.

Golimumab: Es un anticuerpo monoclonal subcutaneo mensual. Tambien puede producir una reacción en el punto de punción. 

Certolizumab: Es un fragmento de un anticuerpo monoclonal humanizado, es mensual, con dosis de carga, la semana inicial y a las 2 semanas. Tambien puede producir reacción en el punto de punción.

- Los antiTNF se dan en combinacion con Metotrexate, salvo contraindicación de éste. Es mas eficaz los dos fármacos juntos.

- Incrementan el riesgo de activación de una infección tuberculosa latente. Por eso, antes de iniciar el tratamiento, hay descartar que el paciente tenga una tuberculosis latente, mediante una radiografia de toraz y la prueba de la tuberculina (mantoux), o un equivalente en sangre (quantiferon). Si sale positivo, no significa que el paciente tenga una tuberculosis activa, sinó que en algun momento en su vida la ha tenido o ha tenido contacto con el germen, sin desarrollar la enfermedad. Para evitar que el tratamiento antiTNF pueda actvar una tuberculosis latente, es necesario hacer tratamiento preventivo con un fármaco tuberculostatico durante unos meses. En cuanto se inicia dicho tratamiento ya se puede empezar el antiTNF.

- Riesgo de infecciones. Ademas del riesgo de activación de una tuberculosis latente, los antiTNF al ser farmacos inmunosupresores, aumentan el riesgo de otras infecciones. Ademas se dan junto con Metotrexate, por lo que ya son dos inmunosupresores, lo que aumenta más el riesgo. Por eso se aconsejan diferentes vacunas, sobre todo contra la gripe y frente al neumococo.

- Hay que descartar hepatitis B o C. Se hace con analisis serológico. Si el paciente tienen una hepatitis B activa hay que tratarla. 

- Esta contraindicado el embarazo en el tratamiento biológico. De hecho como se administra con Metotrexate, éste ya lo contraindica totalmente. Sin metotrexate, los fármacos biológicos estan contraindicados a partir del tercer mes de embarazo. La excepción es el Certolizumab que no está contraindicado ni durante el embarazo ni durante la lactancia. Es una buena opción para pacientes que quieren quedarse embarazadas.

- Una pecularidad de los tratamiento con anticuerpos monoclonales, es que nuestro sistema inmune puede producir anticuerpos contra el fármaco (se llama inmunogenicidad), lo que reduce la eficacia y aumenta el riesgo de reacciones infusionales. La producción de anticuerpos contra el fármaco aparece al cabo de un tiempo de estarlo tomando. Se sospecha que está ocurriendo ésto cuando despues de un tiempo de haber sido eficaz, de repente deja de serlo. 

Anti-interleukina 6 (anti-IL6)

La IL6 es otra citoquina inflamatoria implicada en la Artritis Reumatoide. Los anti IL6 se utilizan para tratar la Artritis Reumatoide. 

Actualmente hay dos fármacos que bloquean al IL-6, el Tocilizumab y el Sarilumab. El primero puede administrarse de forma endovenosa mensual o subcutánea semanal, el segundo es subcutaneo quincenal. Ambos se dan junto con Metotrexate.

Al igual que los antiTNF, aumentan el riesgo de infecciones y la posibilidad de activacion de una Tuberculosis latente por lo que hay que hacer lo mismo que hemos comentado para los antiTNF.

Estan contraindicados en el embarazo. 

Los inhibidores del IL-6 pueden provocar toxicidad hepatica (se detecta en los analisis por elevacion de las transaminasas) y hematológica (disminución de la cifra de leucocitos y/o plaquetas). Hay que controlar estas posibles toxicidades mediante analisis de sangre. Si ocurre hay que disminuir la dosis o suspender el fármaco.

Anti CD20 (Rituximab)

El Rituximab es un fármaco indicado en la Artritis Reumatoide, en algunas vasculitis y en linfomas. Tambien se utiliza en el Lupus Eritematoso Sistémico. Bloquea el antigeno CD20 de los linfocitos B, las celulas que fabrican anticuerpos como el factor reumatoide o los anticuerpos antinucleares. 

Es un fármaco biológico endovenoso que se administra cada 6 meses. La perfusión del fármaco dura varias horas. Durante su administración puede haber una reacción infusional que obliga a parar el tratamiento y suspender el fármaco.

Al igual que los otros biológicos vistos hasta aqui, aumenta el riesgo de infecciones. Se recomienda vacunarse de la gripe y del neumococo antes de iniciar el tratamiento.

Hay que descartar una tuberculosis latente y hacer tratamiento si procede, tal como hemos explicado en el apartado de los antiTNF. Tambien es importante descartar una hepatitis B activa y poner tratamiento si se detecta. 

Está contraindicado en el embarazo.

Abatacept 

El Abatacept es un anticuerpo monoclonal que bloquea la estimulación de los linfocitos T. Está indicado en la Artitis Reumatoide y en la Artritis Psoriasica. Se puede dar endovenoso mensual o subcutaneo semanal. Se indica junto con Metotrexate. 

Como con el resto de inmunosupresores biológicos, hay aumento de riesgo de infecciones, incluida la activación de una tuberculosis latente. Se aconseja descartarlo y hacer tratamiento si procede como se ha explicado en el apartado de los antiTNF. Se aconseja vacunarse de la gripe y del neumococo.

Se desaconseja el embarazo mientras se este en tratamiento con Abatacept.

Inhibidor de la Interleuquina 12/23 (Ustekinumab)

El Ustekinumab es un anticuerpo monoclonal indicado en la Artritis Psoriasica y en la enfermedad inflamatoria intestinal (Enfermedad de Crohn y Colitis Ulcerosa). Se administra de forma subcutánea, al inicio, a las 4 semanas y después cada 12 semanas. 

Como con el resto de inmunosupresores biológicos, hay aumento de riesgo de infecciones, incluida la activación de una tuberculosis latente. Se aconseja descartarlo y hacer tratamiento si procede, como se ha explicado en el apartado de los antiTNF. Se aconseja vacunarse de la gripe y del neumococo. Como con todos estos fármacos, están contraindicadas las vacunas de virus vivos.

Inhibidores de la Interleuquina 17 (Secukinumab e Ixekizumab)

El Secukinumab está indicado en el psoriasis, la Artritis psoriasica y en las Espondiloartritis axial radiográfica (espondilitis anquilosante) y no radiografica.

Se administra de forma subcutánea, 4 dosis semanales y posteriormente cada 4 semanas. Tiene buena tolerancia. Hay que evitar puncionar sobre piel con psoriasis. Puede haber una reacción local en el punto de punción, rojez y dolor, que son leves.

Como con el resto de fármacos inmunosupresores, hay aumento del riesgo de infecciones. Aunque no se ha detectado reactivación de tuberculosis latente, también se recomienda hacer el screening de esta infección como en el resto de biológicos. Las recomendaciones vacunales también son las mismas que para el resto de biológicos.

Se han detectado casos de empeoramiento de una enfermedad inflamatoria intestinal (colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn) por lo que no se recomienda en pacientes que tengan una de estas enfermedades. 

El Ixekizumab está indicado en Psoriasis, artritis psoriásica y espondiloartritis. Se administra de forma subcutánea. Para la artritis psoriásica y para las espondiloartritis, se administra una dosis doble de carga al inicio y después dosis de mantenimiento cada 4 semanas. Puede aparecer una reacción en el punto de inyección, en forma de rojez y dolor. Son leves, no es alergia y no requieren suspender el tratamiento.

Hay aumento de riesgo de infecciones, sobre todo de vías respiratorias. No debe administrarse si se sospecha que hay una infección. Puede reactivar una tuberculosis latente, por lo que se recomienda descartarla y hacer tratamiento si es preciso, tal como se ha explicado en el punto de los antiTNF.

No se recomienda este fármaco en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, aunque no se ha detectado ningún caso de emperoramiento de la enfermedad intestinal.

Tanto con el Ixekizumab como con el Secukinumab pueden aparecer anticuerpos anti fármaco (inmunogenicidad) pero en la mayoría de casos no provocan pérdida de eficacia del tratamiento, probablemente porque sean anticuerpos no neutralizantes. No se recomiendan durante el embarazo ni la lactancia, por falta de datos sobre la seguridad con estos fármacos. Se ha visto que en ocasiones hacen disminuir los leucocitos o las plaquetas, por lo que se realiza analíticas de control. Suele ser leve y pocas veces es causa de suspensión del tratamiento.

Belimumab 

El Belimumab es un anticuerpo monoclonal que bloquea la reproduccion de los linfocitos B (las celulas que producen los anticuerpos). Está indicado en el Lupus Eritematoso Sistémico activo. La administración es subcutánea semanal o endovenosa mensual. En algunos casos puede provocar una reacción de hipersensibilidad, que puede ser grave, sobre todo con la administración endovenosa.

Como con el resto de fármacos biológicos debe tenerse especial cuidado con las infecciones. Existe un riesgo aumentado de sufrir infecciones por gérmenes oportunistas (infecciones que aparecen solo en inmunosuprimidos). No se debe administrar si existe sospecha de un proceso infeccioso. Se recomienda las vacunas antineumococo antes de iniciar el tratamiento y antigripal anualmente. No obstante, los pacientes en tratamiento con Belimumab responden peor a las vacunas, igual que ocurre con el resto de farmacos biológicos. 

Puede aparecer reacción en el lugar de punción subcutánea, rojez y dolor, generalmente leve y que no precisa suspender el fármaco. Tambien se ha descrito algun caso de leucopenia como respuesta al tratamiento, pero es poco frecuente. Se han descrito casos de depresión en pacientes en tratamiento con Belimumab. No obstante tanto la leucopenia como la depresión pueden formar parte del cuadro clínico del Lupus Eritematoso.

No se recomienda el embarazo ni la latancia mientras se esté con este tratamiento por falta de datos sobre su seguridad en estas circunstancias.

INMUNOSUPRESORES QUIMICOS

 ¿ QUÉ SON LOS INMUNOSUPRESORES?

Voy a dedicar esta entrada a hablar de los inmunosupresores, especialmente de los usados en las enfermedades reumáticas.

Los inmunosupresores son fármacos que inhiben algunas funciones de la respuesta inmune. Habitualmente se usan para tratar enfermedades autoinmunes o relacionadas con la inmunidad, porque en estas enfermedades la causa es una mala respuesta inmunitaria. Hay muchas enfermedades que se tratan con inmuosupresores, no solo reumáticas. Se utilizan para evitar el rechazo de trasplantes, en enfermedades inflamatorias neurolólogicas, cutáneas, del aparato digestivo, respiratorias etc.. y tambien en enfermedades oncológicas. En cada enfermedad hay unos inmunosupresores que funcionan mejor que otros.

El sistema inmune nos defiende de infecciones y tambien de tumores pero en ciertas circunstancias actua erróneamente  y "ataca" a celulas sanas, causando las enfermedades autoinmunes. En estas enfermedades, los tratamientos inmunosupresores son útiles revertiendo en parte este error del sistema inmune, pero a la vez nos desproteje frente a agentes infecciosos y nos hace mas propensos a tener infecciones. Es por esto que una de las primeras consecuencias de tomar inmunosupresores es la mayor probabilidad de tener infecciones. No obstante, se utilizan en enfermedades que no son banales y los beneficios del tratamiento superan con creces los riesgos. Ademas el control cercano del paciente por el especialista y por el medico de atención primaria, y el adiestramiento del paciente para consultar ante la sospecha de infección, hace que estos riesgos sean menores, al diagnosticarse mas precozmente cualquier infeccion que pudiera surgir. Tambien veremos que para iniciar algunos tratamientos se aconsejan ciertas vacunas que tambien disminuyen estos riesgos.

En las entradas anteriores hemos visto como las enfermedades reumáticas inflamatorias se tratan con distintos inmunosupresores. Aquí voy a reunir la información más importante sobre estos fármacos. Hemos visto los inmunosupresores más frecuentemente usados en las enfermedades reumáticas: el Metotrexate, la Leflunomida, la Azatioprina, la Ciclofosfamida y el Micofenolato Mofetil. Les llamamos FAMES, fármacos modificadores de la enfermedad, o fármacos de acción lenta, a diferencia de los fármacos puramente sintomáticos como puedan ser los analgésicos o antiinflamatorios. Se clasifican como inmunosupresores quimicos, para contraponerlos a los inmunosupresores biológicos que veremos en la siguiente publicación del blog. La diferencia entre un grupo y otro es la tecnología con la que se sintetizan en el laboratorio.

 

METOTREXATE

¿Qué es y para qué se utiliza? 

Es un inmunosupresor que se utilizó inicialmente para tratar tumores. Posteriormente se vió que a dosis más bajas son utiles en muchas enfermedades como el psoriasis y diversas enfermedades reumáticas. 

Se utiliza en las siguientes enfermedades reumaticas: Artritis Reumatoide,  Artritis Psoriásica, otras espondiloartritis como la Espondilitis Anquilosante o la artritis asociada a enfermedad inflamatoria intestinal. En las espondilitis el Metotrexate es eficaz cuando hay artritis periférica (inflamación de las articulaciones de las extremidades), para la inflamación de la columna no es eficaz. Tambien se utiliza el Metotrexate en el Lupus Eritematoso Sistémico, sobre todo si hay artritis, y en la Esclerodermia para la artritis y para la afectación cutánea. 

El Metotrexate tambien es util para tratar otras enfermedades autoinmunes como son las vasculitis (pendientes de ver en este blog) y sobre todo como ahorrador de corticoides en  enfermedades que se tratan con dosis altas de corticoides. El añadir Metotrexate permite bajar la dosis necesaria de corticoides para controlar la actividad de la enfermedad.

¿Cómo se utiliza?

El Metotrexate se puede dar via oral, en comprimidos de 2.5 mg, o via parenteral (subcutaneo). Se toma la dosis de forma semanal, toda junta un dia a la semana. Se suele empezar con 3 o 4 comprimidos (7,5-10mg) un dia a la semana y posteriormente se va aumentando la dosis si es necesario. Antes de cada incremento de dosis, se realizan analisis para descartar que no haya provocado toxicidad. Para la artritis, la dosis eficaz se alcanza en los 15-20 mg/semanales. Para otras patologias pueden ser necesarias dosis superiores.

Tolerancia

Hay pacientes que no toleran el metotrexate y sienten malestar digestivo o cefalea. Si no se tolera la dosis oral se pasa a subcutánea, tambien semanal. En ocasiones el Metotrexate subcutáneo tambien puede sentar mal y entonces habrá que cambiar de fármaco.

Toxicidad

Aparte de la tolerancia digestiva, el Metotrexate puede producir toxicidad hepática, que se detecta por aumento de las transaminasas, o hematologica (de las celulas sanguineas) que se  detecta por anemia, dismiución de los leucocitos o de las plaquetas. Es por eso que se requiere hacer controles analíticos periódicos, al inicio mensuales y despues se distancian un poco. El Metotrexate puede producir toxicidad pulmonar (neumonitis intersticial) aunque es poco frecuente.

¿Que precauciones hay que tener con este fármaco?

- El Metotrexate es un fármaco teratógeno que significa que puede producir alteraciones fetales. Puede provocar abortos, partos prematuros o malformaciones, que pueden ser graves. Por esto, está absolutamente contraindicado el embarazo. Se aconsejan tomar medidas anticonceptivas a los pacientes que vayan a tomar Metotrexate. Si la paciente quiere quedarse embarazada, tiene que suspender el medicamento y esperar tres meses de lavado de fármaco antes de la gestación. Posteriormente, tampoco podra tomarlo hasta despues del parto. Por esto es importante elegir el momento oportuno, cuando la enfermedad esté en remisión o con poca actividad, para plantearse tener descendencia. Al suspender el Metotrexate, normalmente la enfermedad empeora, pero en algunas enfermedades como la Artritis Reumatoide, la paciente mejora durante el embarazo probablemente por motivos hormonales. Esta mejoria puede contrarrestar el empeoramiento por la retirada del Metotrexate.  Además el reumatólogo le habrá dado otro fármaco que no sea teratógeno al suspenderle el Metotrexate. Tras el parto podrá reiniciar el Metotrexate. En la Artritis Reumatoide la enfermedad puede mejorar durante el embarazo, pero empeora rapido a las 4-8 semanas después del parto. Por eso hay que reiniciar el tratamiento con el Metotrexate tras el parto. En otras enfermedades, como en el Lupus, el embarazo, lejos de mejorar la enfermedad, la puede activar, por lo que habrá que elegir bien el momento de planificar el embarazo. El paciente varon que inicie tratamiento con Metotrexate, tambien deberá evitar el embarazo de su pareja por riesgo de malformaciones fetales.

- Puede producir toxicidad en el higado y en las celulas de la sangre (leucocitos, plaquetas...). Por esto se requieren controles analiticos periódicos. Si se produce un aumento de transaminasas (toxicidad hepática) o disminución de leucocitos o plaquetas, el médico le suspenderá el farmaco. En ocasiones es suficiente con disminuir la dosis, depende del grado de alteración analítica. La toxicidad hepática se produce en un 7% de casos y practicamente siempre se recupera al suspender el fármaco. Si el paciente no se hace los controles analíticos periódicos y aparece toxicidad puede llegar a ser grave y no reversible. En general es un fármaco seguro si se hacen los analisis recomendados.

- Antes de iniciar el tratamiento con Metotrexate el médico descartará que el paciente tenga una hepatitis B activa o C. Si la tiene, antes se tendrá que iniciar el tratamiento de la hepatitis. Si no tiene hepatitis se puede vacunar frente a la hepatitis B para prevenir que se pueda infectar en el futuro. No hay vacuna frente al virus de la hepatitis C.

- El Metotrexate es un fármaco bien tolerado en general pero hay pacientes que tienen molestias digestivas al tomarlo. En estos casos es preferible la via subcutánea. 

- Dada la potencial toxicidad hepatica, se recomienda abstenerse de bebidas alcoholicas.

 

LEFLUNOMIDA

Después del Metotrexate, la Lefunomida es el inmunosupresor más usado en las enfermedades reumaticas infamatorias. Su principal uso es en la Artritis Reumatoide, en la Artritis Psoriásica y en las espondiloartritis con artritis periférica. No es eficaz en la inflamación de la columna, igual que el Metotrexate. 

¿Cómo se utiliza?

La leflunomida es un farmaco esclusivamente oral. Se administra 1 comp de 20 mg diariamente

Tolerancia

Tiene buena tolerancia. Solo en algunos pacientes puede provocar deposiciones blandas o incluso diarrea. Si esto ocurre hay que cambiar de fármaco

Toxicidad

La principal toxicidad de la Leflunomida es la hepática. Puede elevar las transaminasas. Es por esto que requiere controles analiticos periodicos. Si se detecta toxicidad hepatica se suspende el fármaco y la toxicidad revierte. Tambien puede producir disminución de leucocitos o plaquetas. En casos raros puede haber reacciones alergicas de hipersensibilidad, ulceras en la boca o lesiones cutaneas descamativas. Puede provocar hipertension arterial e insuficiencia renal por lo que se tendra que controlar la tension arterial y la función renal en los analisis.

¿Que precauciones hay que tener con este fármaco?

- Al igual que el Metotrexate es un fármaco teratógeno que significa que puede producir alteraciones fetales. Puede provocar abortos, partos prematuros o malformaciones, que pueden ser graves. Por esto, está absolutamente contraindicado el embarazo. Se aconsejan tomar medidas anticonceptivas a los pacientes que vayan a tomar Leflunomida. Si la paciente quiere quedarse embarazada, tiene que suspender el medicamento y esperar 12 meses de lavado de fármaco antes de la gestación. Cómo es un periodo tan largo se suele preferir dar un tratamiento (colestiramina) que elimina el metabolito tóxico del fármaco en pocas semanas. Es importante elegir el momento oportuno de buscar el embarazo, cuando la enfermedad esté en remisión o con poca actividad. Tambien puede haber toxicidad fetal mediada por el varón, por lo que se aconseja al paciente varon que esté en tratamiento con Leflunomuda que evite el embarazo de su pareja y realizar el tratamiento para eliminar el metabolito tóxico de la leflunomida, en caso de querer buscar descendencia.

- Igual que con el Metotrexate, antes de iniciar el tratamiento hay que descartar que el paciente tenga hepatitis virica B o C mediane analisis serológicos. En caso de estar infectado con el virus de la hepatitis B o C hay que iniciar el tratamiento de la hepatitis antes de iniciar la Leflunomuda. Si no lo está, se puede vacunar de la hepatitis B para prevenirlo. No hay vacuna para la hepatitis C.

- Tampoco se puede tomar Leflunomuda en pacientes con insuficiencia renal grave o hipertensión de dificil control.

- Durante el tratamiento el paciente se tendrá que hacer analisis periódicos para detectar cualquier alteración hepatica, hematológica o de la función renal. Si esto ocurriera habria que suspender el tratamiento. 

- Dada la potencial toxicidad hepatica, se recomienda abstenerse de bebidas alcoholicas.

 

AZATIOPRINA

La Azatioprina es otro inmunosupresor utilizado en las enfermedades reumáticas. Se utiliza sobre todo en las conectivopatias, como el Lupus eritematoso, o en las vasculitis como la Granulomatosis con Poliangeitis (todavia no vista en este blog). Tambien se usa en la enfermedad inflamatoria intestinal y se usó en trasplantes renales.

¿Como se utiliza?

Es un fármaco oral. Se presenta en comprimidos de 50 mg. Las dosis son distintas segun la patologia que se trate, alrededor de 1-2 mg/kg/dia

Tolerancia

La Azatioprina es un fármaco muy bien tolerado pero requiere controles analiticos para detectar si aparece alguna toxicidad.

Toxicidad

Puede producir toxicidad hematologica que se detecta por disminución de celulas sanguineas, leucocitos o plaquetas. Tambien puede provocar toxicidad hepática.  Ambas son poco frecuentes y pueden obligar a disminuir la dosis o incluso suspender el fármaco. La toxicidad de la Azatioprina es mayor en pacientes que tienen deficit de una enzima (la tiopurina S- metil transferasa) que podemos analizar, de modo que mediante un analisis de sangre del paciente podemos saber qué dosis no hemos de pasar para que no haya toxiciad. A largo plazo puede favorecer la aparición de tumores cutaneos y linfomas.

¿Que precauciones hay que tener con este fármaco?

- A diferencia de los inmunosupresores anteriormente citados, no se ha detectado toxicidad fetal en pacientes en tratamiento con Azatioprina, por lo que no está contraindicado en el embarazo.

- No se puede tomar en caso de insuficiencia hepatica.

- La Azatioprina requiere hacer controles analiticos periódicos para detectar posible toxicidad.

- Es conveniente evitar la radiación ultravioleta solar por el riesgo de tumores cutáneos con el tratamiento a largo plazo

    

CICLOFOSFAMIDA

La ciclofosfamida es un inmunosupresor muy potente. Como otros inmunosupresores, la Ciclofosfamida se  usa como quimioterapico (agente anti tumoral) en combinación con otros fármacos.

En las enfermedades reumáticas se utiliza para tratar manifestaciones serias de las conectivopatias (como el Lupus eritematoso sistémico y la Esclerodermia) y también para vasculitis sistémicas (que veremos más adelante en este blog). La ciclofosfamida se utiliza para las afectaciones más severas de estas enfermedades. Es un inmunosupresor muy potente pero tiene potenciales efectos toxicos severos que hay que vigilar. Como los efectos toxicos pueden ser severos, se dan cada vez mas pautas cortas con dosis bajas y se cambia a otro inmunosupresor menos tóxico lo antes posible.

Como se utiliza

Se suele usar en forma endovenosa en pautas bisemanales o mensuales, pero tambien hay via oral. Se prefiere la via endovenosa porque la dosis acumulada es mucho menor que si se toma oralmente a diario, por lo que se produce menor toxicidad.

Tolerancia

La ciclofosfamida endovenosa se administran en aproximadamente 1 hora. Es frecuente que provoque nauseas y vomitos. Para evitarlos se administran antieméticos antes de la infusión de Ciclofosfamida y despues oralmente las siguientes 24 horas.

Toxicidad

- La Ciclofosfamida produce toxicidad hematologica, sobre todo sobre leucocitos y plaquetas. Esto obliga a hacer analisis unos dias despues de administrar el tratamiento endovenoso y si éstas celulas han disminido mucho, en la próxima infusión se reduce la dosis. Los leucocitos disminuidos aumentan mucho el riesgo de infecciones severas.

- La Ciclofosfamida es tóxica sobre las celulas germinales llegando a producir infertilidad. Para evitarlo, a las mujeres que van a recibir tratamiento con Ciclofosfamida, se les administra un tratamiento hormonal que preserva la función del ovario. No existe una opción semejante para el varón.

- La Ciclofosfamida puede provocar alteraciones en las celulas del epitelio de la vejiga urinaria produciendo inflamación (cistitis) y con el tiempo podría generar cancer de vejiga. Para evitarlo se administra un tratamiento quimmioprotector (MESNA) junto con la ciclofosfamida y se aconseja beber abundantes liquidos el dia del tratamiento y el siguiente.

- La Ciclofosfamida es muy teratógena (toxicidad fetal) por lo que esta totalmente contraindicado el embarazo mientras dure el tratamiento. Pero con el tratamiento hormonal que se dá para preservar la función ovárica, es imposible que haya embarazo. Se aconseja evitar embarazo en la pareja al varon en tratamiento con ciclofosfamida.

- La Ciclofosfamida puede producir insuficiencia renal. En caso de haber insuficiencia renal hay que ajustar la dosis.

Precauciones

- Se requiere análisis de sangre antes de administrar el tratamiento endovenoso y diez dias despues. Si los lecucocitos estan bajos en la analitica previa, habra que retrasar el tratamiento. Si en la analitica posterior han bajado mucho, se ajusta el tratamiento para la siguiente dosis

- Durante el tratamiento se administran antiemeticos para evitar vomitos y tratamiento quimioprotector para reducir la toxicidad vesical. 

- Se aconseja al paciente que el dia del tratamiento y el siguiente beba abundantes liquidos.

- Hay que tener control de posibles infecciones. Se suele administrar un antibiotico (sulfametoxazol más trimetropin) tres dias a la semana para prevenir infeccion por Pneumocyistis Jiroveci durante todo el tratamiento con Ciclofosfamida. Este germen produce neumonia severa y es frecuente en pacientes en tratamiento con Ciclofosfamida. Con el tratamiento se previene.

 

MICOFENOLATO MOFETIL

El Micofenolato Mofetil es otro inmunosupresor potente pero mucho menos tóxico que la Ciclofosfamida por lo que en muchas ocasiones se prefiere su uso, o se cambia de Ciclofosfamida a Micofenolato Mofetil.

Se utiliza en trasplantes renales y hepaticos y en conectivopatias como el Lupus Eritematoso, en la Esclerodermia, en la Polimiositis (todavia no publicada en este blog).  

¿Cómo se usa?

El Micofenolato Mofetil es un fármaco oral. La dosis habitual es de 2 gramos al dia que se distribuye en dos tomas. Se puede necesitar 3 gr diarios en algunos casos. En pacientes con insuficiencia renal se dan dosis menores.

Tolerancia

La tolerancia del Micofenolato es buena. En algunos casos se produce nauseas y vomitos o diarreas, pero es poco frecuente.

Toxicidad

-El Micofenolato Mofetil puede producir neutropenia (disminución de leucocitos), trombopenia (disminución de plaquetas) y anemia. Hay que hacer analisis periódicos para controlar la cifra de estas celulas sanguineas. La disminución de leucocitos se asocia a mayor riesgo de infeciones severas, la trombopenia puede producir sangrados y la anemia cansancio.

- Es un potente Teratógeno (toxicidad fetal severa) por lo que no se puede administrar durante el embarazo y la mujer en tratamiento con Micofenolato Mofetilo debe tomar anticonceptivos durante el tratamiento. 

Precauciones

- Se requieren controles analiticos para detectar la posible toxicidad hematológica. Si se produce disminución de leucocitos se tiene que disminuir la dosis. 

- Hay que controlar el riesgo de posibles infecciones.

- Es importante tomar medidas anticonceptivas mientras se esté en tratamiento con Micofenolato Mofetilo.

 

EFECTOS COMUNES DE TODOS LOS INMUNOSUPRESORES

- El estado de inmunosupresion, ya sea por una enfermedad o por un tratamiento, predispone a infecciones,  ya sean viricas, bacterianas, fungicas etc. Tambien aumenta el riesgo de infecciones graves por gérmenes oportunistas (son aquellos que solo infectan a personas enfermas con bajas defensas).

- La inmunosupresión prolongada, predispone a tumores de extirpe linfoide (Linfomas) y de de la piel.

VACUNAS 

A los pacientes que van a recibir estos tratamientos inmunosupresores se les aconseja vacunarse frente a diversos germenes para disminuir los riesgos de infección. Siempre que sea posible se vacunan antes de iniciar el tratamiento porque todos los inmunosupresores disminuyen la respuesta frente a las vacunas.   Ver publicación sobre Vacunacion en pacientes reumaticos inmunosuprimidos.

 

Proxima publicación: INMUNOSUPRESORES BIOLOGICOS

VACUNAS EN PACIENTES REUMÁTICOS

 

VACUNAS E INMUNOSUPRESORES

Los pacientes que toman tratamiento inmunosupresor tienen mayor riesgo de contraer infecciones. Por eso, se les aconseja protegerse con algunas vacunas. Sin embargo, las vacunas son menos eficaces en pacientes en tratamiento inmunosupresor. De manera que cuando se requiera alguna vacuna, se intenta, si es posible, vacunar antes de iniciar el tratamiento. 

Las vacunas con virus vivos atenuados estan contraindicadas en todos los tratamientos inmunosupresores. Actualmente las unicas vacunas de virus vivos atenuados que hay para los adultos son la de la Fiebre Amarilla, que se requiere para viajar a algunas zonas endémicas, y el Zostavax vacuna para prevenir el herpes zoster. 

Las siguientes vacunas están recomendadas en los pacientes reumáticos en tratamiento inmunosupresor:

- se aconseja vacunarse anualmente de la gripe. 

- se aconseja vacunarse de la hepatitis B a los pacientes que no han tenido hepatitis B (los análisis serológicos indican que no ha habido contacto previo con este virus) y vayan a recibir tratamiento con inmunosupresores. 

- se aconseja la vacuna antineumocócica. Se administran dos vacunas distintas separadas de 8 semanas. Una de ellas se repite a los 5 años, la otra es dosis única. Las infecciones neumococicas causan neumonias. Son frecuentes y graves en pacientes inmunosuprimidos.

- se aconseja la vacuna recombinante contra el herpes zoster (que no es de virus atenuados). Está indicada en pacientes que van a recibir tratamiento inmunosupresor con inhibidores del JAK (Baricitinib, Tofacitinib...) ya que el riesgo de herpes zoster está aumentado especialmente con estos inmunosupresores.

- En algunos casos se recomiendan otras vacunas como la vacuna contra el virus del papiloma humano, sobre todo en mujeres, la vacuna antimeningococica, la vacuna frente al haemophilus o frente a la hepatitis A.

Actualmente, es práctica habitual que a los pacientes reumáticos que van a ser tratados con inmunosupresores se les haga un estudio vacunal, normalmente en los servicios de medicina preventiva, y se les vacune de aquellas vacunas necesarias. 

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