INMUNOSUPRESORES QUIMICOS

 ¿ QUÉ SON LOS INMUNOSUPRESORES?

Voy a dedicar esta entrada a hablar de los inmunosupresores, especialmente de los usados en las enfermedades reumáticas.

Los inmunosupresores son fármacos que inhiben algunas funciones de la respuesta inmune. Habitualmente se usan para tratar enfermedades autoinmunes o relacionadas con la inmunidad, porque en estas enfermedades la causa es una mala respuesta inmunitaria. Hay muchas enfermedades que se tratan con inmuosupresores, no solo reumáticas. Se utilizan para evitar el rechazo de trasplantes, en enfermedades inflamatorias neurolólogicas, cutáneas, del aparato digestivo, respiratorias etc.. y tambien en enfermedades oncológicas. En cada enfermedad hay unos inmunosupresores que funcionan mejor que otros.

El sistema inmune nos defiende de infecciones y tambien de tumores pero en ciertas circunstancias actua erróneamente  y "ataca" a celulas sanas, causando las enfermedades autoinmunes. En estas enfermedades, los tratamientos inmunosupresores son útiles revertiendo en parte este error del sistema inmune, pero a la vez nos desproteje frente a agentes infecciosos y nos hace mas propensos a tener infecciones. Es por esto que una de las primeras consecuencias de tomar inmunosupresores es la mayor probabilidad de tener infecciones. No obstante, se utilizan en enfermedades que no son banales y los beneficios del tratamiento superan con creces los riesgos. Ademas el control cercano del paciente por el especialista y por el medico de atención primaria, y el adiestramiento del paciente para consultar ante la sospecha de infección, hace que estos riesgos sean menores, al diagnosticarse mas precozmente cualquier infeccion que pudiera surgir. Tambien veremos que para iniciar algunos tratamientos se aconsejan ciertas vacunas que tambien disminuyen estos riesgos.

En las entradas anteriores hemos visto como las enfermedades reumáticas inflamatorias se tratan con distintos inmunosupresores. Aquí voy a reunir la información más importante sobre estos fármacos. Hemos visto los inmunosupresores más frecuentemente usados en las enfermedades reumáticas: el Metotrexate, la Leflunomida, la Azatioprina, la Ciclofosfamida y el Micofenolato Mofetil. Les llamamos FAMES, fármacos modificadores de la enfermedad, o fármacos de acción lenta, a diferencia de los fármacos puramente sintomáticos como puedan ser los analgésicos o antiinflamatorios. Se clasifican como inmunosupresores quimicos, para contraponerlos a los inmunosupresores biológicos que veremos en la siguiente publicación del blog. La diferencia entre un grupo y otro es la tecnología con la que se sintetizan en el laboratorio.

 

METOTREXATE

¿Qué es y para qué se utiliza? 

Es un inmunosupresor que se utilizó inicialmente para tratar tumores. Posteriormente se vió que a dosis más bajas son utiles en muchas enfermedades como el psoriasis y diversas enfermedades reumáticas. 

Se utiliza en las siguientes enfermedades reumaticas: Artritis Reumatoide,  Artritis Psoriásica, otras espondiloartritis como la Espondilitis Anquilosante o la artritis asociada a enfermedad inflamatoria intestinal. En las espondilitis el Metotrexate es eficaz cuando hay artritis periférica (inflamación de las articulaciones de las extremidades), para la inflamación de la columna no es eficaz. Tambien se utiliza el Metotrexate en el Lupus Eritematoso Sistémico, sobre todo si hay artritis, y en la Esclerodermia para la artritis y para la afectación cutánea. 

El Metotrexate tambien es util para tratar otras enfermedades autoinmunes como son las vasculitis (pendientes de ver en este blog) y sobre todo como ahorrador de corticoides en  enfermedades que se tratan con dosis altas de corticoides. El añadir Metotrexate permite bajar la dosis necesaria de corticoides para controlar la actividad de la enfermedad.

¿Cómo se utiliza?

El Metotrexate se puede dar via oral, en comprimidos de 2.5 mg, o via parenteral (subcutaneo). Se toma la dosis de forma semanal, toda junta un dia a la semana. Se suele empezar con 3 o 4 comprimidos (7,5-10mg) un dia a la semana y posteriormente se va aumentando la dosis si es necesario. Antes de cada incremento de dosis, se realizan analisis para descartar que no haya provocado toxicidad. Para la artritis, la dosis eficaz se alcanza en los 15-20 mg/semanales. Para otras patologias pueden ser necesarias dosis superiores.

Tolerancia

Hay pacientes que no toleran el metotrexate y sienten malestar digestivo o cefalea. Si no se tolera la dosis oral se pasa a subcutánea, tambien semanal. En ocasiones el Metotrexate subcutáneo tambien puede sentar mal y entonces habrá que cambiar de fármaco.

Toxicidad

Aparte de la tolerancia digestiva, el Metotrexate puede producir toxicidad hepática, que se detecta por aumento de las transaminasas, o hematologica (de las celulas sanguineas) que se  detecta por anemia, dismiución de los leucocitos o de las plaquetas. Es por eso que se requiere hacer controles analíticos periódicos, al inicio mensuales y despues se distancian un poco. El Metotrexate puede producir toxicidad pulmonar (neumonitis intersticial) aunque es poco frecuente.

¿Que precauciones hay que tener con este fármaco?

- El Metotrexate es un fármaco teratógeno que significa que puede producir alteraciones fetales. Puede provocar abortos, partos prematuros o malformaciones, que pueden ser graves. Por esto, está absolutamente contraindicado el embarazo. Se aconsejan tomar medidas anticonceptivas a los pacientes que vayan a tomar Metotrexate. Si la paciente quiere quedarse embarazada, tiene que suspender el medicamento y esperar tres meses de lavado de fármaco antes de la gestación. Posteriormente, tampoco podra tomarlo hasta despues del parto. Por esto es importante elegir el momento oportuno, cuando la enfermedad esté en remisión o con poca actividad, para plantearse tener descendencia. Al suspender el Metotrexate, normalmente la enfermedad empeora, pero en algunas enfermedades como la Artritis Reumatoide, la paciente mejora durante el embarazo probablemente por motivos hormonales. Esta mejoria puede contrarrestar el empeoramiento por la retirada del Metotrexate.  Además el reumatólogo le habrá dado otro fármaco que no sea teratógeno al suspenderle el Metotrexate. Tras el parto podrá reiniciar el Metotrexate. En la Artritis Reumatoide la enfermedad puede mejorar durante el embarazo, pero empeora rapido a las 4-8 semanas después del parto. Por eso hay que reiniciar el tratamiento con el Metotrexate tras el parto. En otras enfermedades, como en el Lupus, el embarazo, lejos de mejorar la enfermedad, la puede activar, por lo que habrá que elegir bien el momento de planificar el embarazo. El paciente varon que inicie tratamiento con Metotrexate, tambien deberá evitar el embarazo de su pareja por riesgo de malformaciones fetales.

- Puede producir toxicidad en el higado y en las celulas de la sangre (leucocitos, plaquetas...). Por esto se requieren controles analiticos periódicos. Si se produce un aumento de transaminasas (toxicidad hepática) o disminución de leucocitos o plaquetas, el médico le suspenderá el farmaco. En ocasiones es suficiente con disminuir la dosis, depende del grado de alteración analítica. La toxicidad hepática se produce en un 7% de casos y practicamente siempre se recupera al suspender el fármaco. Si el paciente no se hace los controles analíticos periódicos y aparece toxicidad puede llegar a ser grave y no reversible. En general es un fármaco seguro si se hacen los analisis recomendados.

- Antes de iniciar el tratamiento con Metotrexate el médico descartará que el paciente tenga una hepatitis B activa o C. Si la tiene, antes se tendrá que iniciar el tratamiento de la hepatitis. Si no tiene hepatitis se puede vacunar frente a la hepatitis B para prevenir que se pueda infectar en el futuro. No hay vacuna frente al virus de la hepatitis C.

- El Metotrexate es un fármaco bien tolerado en general pero hay pacientes que tienen molestias digestivas al tomarlo. En estos casos es preferible la via subcutánea. 

- Dada la potencial toxicidad hepatica, se recomienda abstenerse de bebidas alcoholicas.

 

LEFLUNOMIDA

Después del Metotrexate, la Lefunomida es el inmunosupresor más usado en las enfermedades reumaticas infamatorias. Su principal uso es en la Artritis Reumatoide, en la Artritis Psoriásica y en las espondiloartritis con artritis periférica. No es eficaz en la inflamación de la columna, igual que el Metotrexate. 

¿Cómo se utiliza?

La leflunomida es un farmaco esclusivamente oral. Se administra 1 comp de 20 mg diariamente

Tolerancia

Tiene buena tolerancia. Solo en algunos pacientes puede provocar deposiciones blandas o incluso diarrea. Si esto ocurre hay que cambiar de fármaco

Toxicidad

La principal toxicidad de la Leflunomida es la hepática. Puede elevar las transaminasas. Es por esto que requiere controles analiticos periodicos. Si se detecta toxicidad hepatica se suspende el fármaco y la toxicidad revierte. Tambien puede producir disminución de leucocitos o plaquetas. En casos raros puede haber reacciones alergicas de hipersensibilidad, ulceras en la boca o lesiones cutaneas descamativas. Puede provocar hipertension arterial e insuficiencia renal por lo que se tendra que controlar la tension arterial y la función renal en los analisis.

¿Que precauciones hay que tener con este fármaco?

- Al igual que el Metotrexate es un fármaco teratógeno que significa que puede producir alteraciones fetales. Puede provocar abortos, partos prematuros o malformaciones, que pueden ser graves. Por esto, está absolutamente contraindicado el embarazo. Se aconsejan tomar medidas anticonceptivas a los pacientes que vayan a tomar Leflunomida. Si la paciente quiere quedarse embarazada, tiene que suspender el medicamento y esperar 12 meses de lavado de fármaco antes de la gestación. Cómo es un periodo tan largo se suele preferir dar un tratamiento (colestiramina) que elimina el metabolito tóxico del fármaco en pocas semanas. Es importante elegir el momento oportuno de buscar el embarazo, cuando la enfermedad esté en remisión o con poca actividad. Tambien puede haber toxicidad fetal mediada por el varón, por lo que se aconseja al paciente varon que esté en tratamiento con Leflunomuda que evite el embarazo de su pareja y realizar el tratamiento para eliminar el metabolito tóxico de la leflunomida, en caso de querer buscar descendencia.

- Igual que con el Metotrexate, antes de iniciar el tratamiento hay que descartar que el paciente tenga hepatitis virica B o C mediane analisis serológicos. En caso de estar infectado con el virus de la hepatitis B o C hay que iniciar el tratamiento de la hepatitis antes de iniciar la Leflunomuda. Si no lo está, se puede vacunar de la hepatitis B para prevenirlo. No hay vacuna para la hepatitis C.

- Tampoco se puede tomar Leflunomuda en pacientes con insuficiencia renal grave o hipertensión de dificil control.

- Durante el tratamiento el paciente se tendrá que hacer analisis periódicos para detectar cualquier alteración hepatica, hematológica o de la función renal. Si esto ocurriera habria que suspender el tratamiento. 

- Dada la potencial toxicidad hepatica, se recomienda abstenerse de bebidas alcoholicas.

 

AZATIOPRINA

La Azatioprina es otro inmunosupresor utilizado en las enfermedades reumáticas. Se utiliza sobre todo en las conectivopatias, como el Lupus eritematoso, o en las vasculitis como la Granulomatosis con Poliangeitis (todavia no vista en este blog). Tambien se usa en la enfermedad inflamatoria intestinal y se usó en trasplantes renales.

¿Como se utiliza?

Es un fármaco oral. Se presenta en comprimidos de 50 mg. Las dosis son distintas segun la patologia que se trate, alrededor de 1-2 mg/kg/dia

Tolerancia

La Azatioprina es un fármaco muy bien tolerado pero requiere controles analiticos para detectar si aparece alguna toxicidad.

Toxicidad

Puede producir toxicidad hematologica que se detecta por disminución de celulas sanguineas, leucocitos o plaquetas. Tambien puede provocar toxicidad hepática.  Ambas son poco frecuentes y pueden obligar a disminuir la dosis o incluso suspender el fármaco. La toxicidad de la Azatioprina es mayor en pacientes que tienen deficit de una enzima (la tiopurina S- metil transferasa) que podemos analizar, de modo que mediante un analisis de sangre del paciente podemos saber qué dosis no hemos de pasar para que no haya toxiciad. A largo plazo puede favorecer la aparición de tumores cutaneos y linfomas.

¿Que precauciones hay que tener con este fármaco?

- A diferencia de los inmunosupresores anteriormente citados, no se ha detectado toxicidad fetal en pacientes en tratamiento con Azatioprina, por lo que no está contraindicado en el embarazo.

- No se puede tomar en caso de insuficiencia hepatica.

- La Azatioprina requiere hacer controles analiticos periódicos para detectar posible toxicidad.

- Es conveniente evitar la radiación ultravioleta solar por el riesgo de tumores cutáneos con el tratamiento a largo plazo

    

CICLOFOSFAMIDA

La ciclofosfamida es un inmunosupresor muy potente. Como otros inmunosupresores, la Ciclofosfamida se  usa como quimioterapico (agente anti tumoral) en combinación con otros fármacos.

En las enfermedades reumáticas se utiliza para tratar manifestaciones serias de las conectivopatias (como el Lupus eritematoso sistémico y la Esclerodermia) y también para vasculitis sistémicas (que veremos más adelante en este blog). La ciclofosfamida se utiliza para las afectaciones más severas de estas enfermedades. Es un inmunosupresor muy potente pero tiene potenciales efectos toxicos severos que hay que vigilar. Como los efectos toxicos pueden ser severos, se dan cada vez mas pautas cortas con dosis bajas y se cambia a otro inmunosupresor menos tóxico lo antes posible.

Como se utiliza

Se suele usar en forma endovenosa en pautas bisemanales o mensuales, pero tambien hay via oral. Se prefiere la via endovenosa porque la dosis acumulada es mucho menor que si se toma oralmente a diario, por lo que se produce menor toxicidad.

Tolerancia

La ciclofosfamida endovenosa se administran en aproximadamente 1 hora. Es frecuente que provoque nauseas y vomitos. Para evitarlos se administran antieméticos antes de la infusión de Ciclofosfamida y despues oralmente las siguientes 24 horas.

Toxicidad

- La Ciclofosfamida produce toxicidad hematologica, sobre todo sobre leucocitos y plaquetas. Esto obliga a hacer analisis unos dias despues de administrar el tratamiento endovenoso y si éstas celulas han disminido mucho, en la próxima infusión se reduce la dosis. Los leucocitos disminuidos aumentan mucho el riesgo de infecciones severas.

- La Ciclofosfamida es tóxica sobre las celulas germinales llegando a producir infertilidad. Para evitarlo, a las mujeres que van a recibir tratamiento con Ciclofosfamida, se les administra un tratamiento hormonal que preserva la función del ovario. No existe una opción semejante para el varón.

- La Ciclofosfamida puede provocar alteraciones en las celulas del epitelio de la vejiga urinaria produciendo inflamación (cistitis) y con el tiempo podría generar cancer de vejiga. Para evitarlo se administra un tratamiento quimmioprotector (MESNA) junto con la ciclofosfamida y se aconseja beber abundantes liquidos el dia del tratamiento y el siguiente.

- La Ciclofosfamida es muy teratógena (toxicidad fetal) por lo que esta totalmente contraindicado el embarazo mientras dure el tratamiento. Pero con el tratamiento hormonal que se dá para preservar la función ovárica, es imposible que haya embarazo. Se aconseja evitar embarazo en la pareja al varon en tratamiento con ciclofosfamida.

- La Ciclofosfamida puede producir insuficiencia renal. En caso de haber insuficiencia renal hay que ajustar la dosis.

Precauciones

- Se requiere análisis de sangre antes de administrar el tratamiento endovenoso y diez dias despues. Si los lecucocitos estan bajos en la analitica previa, habra que retrasar el tratamiento. Si en la analitica posterior han bajado mucho, se ajusta el tratamiento para la siguiente dosis

- Durante el tratamiento se administran antiemeticos para evitar vomitos y tratamiento quimioprotector para reducir la toxicidad vesical. 

- Se aconseja al paciente que el dia del tratamiento y el siguiente beba abundantes liquidos.

- Hay que tener control de posibles infecciones. Se suele administrar un antibiotico (sulfametoxazol más trimetropin) tres dias a la semana para prevenir infeccion por Pneumocyistis Jiroveci durante todo el tratamiento con Ciclofosfamida. Este germen produce neumonia severa y es frecuente en pacientes en tratamiento con Ciclofosfamida. Con el tratamiento se previene.

 

MICOFENOLATO MOFETIL

El Micofenolato Mofetil es otro inmunosupresor potente pero mucho menos tóxico que la Ciclofosfamida por lo que en muchas ocasiones se prefiere su uso, o se cambia de Ciclofosfamida a Micofenolato Mofetil.

Se utiliza en trasplantes renales y hepaticos y en conectivopatias como el Lupus Eritematoso, en la Esclerodermia, en la Polimiositis (todavia no publicada en este blog).  

¿Cómo se usa?

El Micofenolato Mofetil es un fármaco oral. La dosis habitual es de 2 gramos al dia que se distribuye en dos tomas. Se puede necesitar 3 gr diarios en algunos casos. En pacientes con insuficiencia renal se dan dosis menores.

Tolerancia

La tolerancia del Micofenolato es buena. En algunos casos se produce nauseas y vomitos o diarreas, pero es poco frecuente.

Toxicidad

-El Micofenolato Mofetil puede producir neutropenia (disminución de leucocitos), trombopenia (disminución de plaquetas) y anemia. Hay que hacer analisis periódicos para controlar la cifra de estas celulas sanguineas. La disminución de leucocitos se asocia a mayor riesgo de infeciones severas, la trombopenia puede producir sangrados y la anemia cansancio.

- Es un potente Teratógeno (toxicidad fetal severa) por lo que no se puede administrar durante el embarazo y la mujer en tratamiento con Micofenolato Mofetilo debe tomar anticonceptivos durante el tratamiento. 

Precauciones

- Se requieren controles analiticos para detectar la posible toxicidad hematológica. Si se produce disminución de leucocitos se tiene que disminuir la dosis. 

- Hay que controlar el riesgo de posibles infecciones.

- Es importante tomar medidas anticonceptivas mientras se esté en tratamiento con Micofenolato Mofetilo.

 

EFECTOS COMUNES DE TODOS LOS INMUNOSUPRESORES

- El estado de inmunosupresion, ya sea por una enfermedad o por un tratamiento, predispone a infecciones,  ya sean viricas, bacterianas, fungicas etc. Tambien aumenta el riesgo de infecciones graves por gérmenes oportunistas (son aquellos que solo infectan a personas enfermas con bajas defensas).

- La inmunosupresión prolongada, predispone a tumores de extirpe linfoide (Linfomas) y de de la piel.

VACUNAS 

A los pacientes que van a recibir estos tratamientos inmunosupresores se les aconseja vacunarse frente a diversos germenes para disminuir los riesgos de infección. Siempre que sea posible se vacunan antes de iniciar el tratamiento porque todos los inmunosupresores disminuyen la respuesta frente a las vacunas.   Ver publicación sobre Vacunacion en pacientes reumaticos inmunosuprimidos.

 

Proxima publicación: INMUNOSUPRESORES BIOLOGICOS

LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO

 

El Lupus Eritematoso Sistémico es...

El Lupus Eritematoso Sistémico (LES) es una enfermedad reumática autoinmune sistémica. Se clasifica dentro de las conectivopatias o enfermedades del tejido conectivo. Otras conectivopatias son la Esclerodermia, la Dermatomiositis, la Polimiositis, el Sindrome Antifosfolipido o el Sindrome de Sjögren primario, que veremos en los siguientes capitulos de este blog. Son enfermedades sistémicas, autoinmunes, potencialmente graves.

Que una enfermedad es sistémica significa que puede afectar a diferentes órganos (sistemas), como son el musculoesqueleto, la piel, el corazón, el pulmón, el sistema nervioso, los riñones, el sistema vascular etc. El nombre de “lupus eritematoso” se debe a que una de las manifestaciones más frecuentes de esta enfermedad es un enrojecimiento (eritematoso, rojo en griego) de la piel de la cara que afecta las mejillas y el puente de la nariz, en forma de alas de mariposa, que recuerda la cara de un lobo (lupus en latin). El LES  es una enfermedad autoinmune crónica. Puede afectar a distintos órganos, como la piel, las articulaciones, los riñones, el sistema nervioso… pero cada paciente tiene un patrón de afectación diferente por lo que hay una gran variabilidad clínica entre pacientes. En algunos casos puede ser una enfermedad leve, con solo manifestaciones cutáneas y articulares y en otros puede ser una enfermedad grave con afectación renal o neurológica. La gravedad de la enfermedad dependerá de los órganos afectados.

El Lupus Eritematoso Sistémico aparece por...

El Lupus Eritematoso Sistémico es una enfermedad autoinmune. Igual que hemos visto en otras enfermedades reumáticas, el sistema inmune que nos defiende de lo extraño (virus, bacterias, células tumorales…) comete un error y no reconoce nuestras propias células, nuestros propios tejidos, y lo ataca. Este ataque consiste en que produce anticuerpos contra los propios tejidos (autoanticuerpos) y así se inicia una respuesta inflamatoria que lesiona los órganos afectados, causando la enfermedad. El Lupus Eritematoso Sistémico es el prototipo de enfermedad autoinmune sistemica.

No se sabe qué provoca que el sistema inmune falle y produzca anticuerpos contra el propio organismo. Se cree que hay factores genéticos, ambientales (virus, bacterias, radiación ultravioleta, algunos fármacos..) y hormonales (estrógenos). Las radiaciones ultravioleta (la luz solar) pueden provocar un brote de LES o incluso el inicio de la enfermedad. Se sabe que la radiación ultravioleta puede ocasionar alteraciones en el material genético de la piel y de esta manera podría desencadenar la enfermedad. Se conoce que algunos fármacos pueden inducir un Lupus, se llama lupus inducido.

El LES afecta a...

El LES es más frecuente en mujeres que representan el 90% de los casos. Puede aparecer a cualquier edad, incluso en niños, pero lo más frecuente es que ocurra en las mujeres en edad fértil entre 20 y 40 años. El 20% de los pacientes con lupus inicia la enfermedad en la infancia, alrededor de los 12 años. Hay de 9 casos de LES por cada 10.000 habitantes y se ha visto que la incidencia ha ido aumentando. Hay diferencias étnicas y raciales, siendo más frecuente en las mujeres de raza negra, asiatica o hispana. Tambien son propensas a desarrollar lupus las mujeres caucásicas de piel y ojos claros.

El Lupus Eritematoso Sistémico se manifiesta de diversas formas...

Las manifestaciones clínicas, los síntomas, dependen del órgano afectado. Los organos más frecuentemente afectados son la piel y el aparato locomotor. Le siguen en frecuencia el sistema hematológico, renal, cardiopulmonar y neurológico. Los más graves son la afectación visceral (afectación renal, neurológica y cardiopulmonar) pero no todos los pacientes tienen afectados estos órganos. Normalmente el patrón de afectación inicial se mantiene en el futuro pero ésto no garantiza que no se puedan afectar otros organos con el tiempo. 

Sintomas generales: 

Los pacientes al inicio suelen tener síntomas generales, como cansancio, malestar general, fiebre o febrícula (temperatura de 37.1º-37.5º). En los brotes agudos de lupus puede haber fiebre elevada.

Afectación cutánea: 

Es la manifestación de LES más frecuente. Pueden ser lesiones cutáneas específicas del lupus como las alas de mariposa, el lupus discode o el lupus subagudo, o lesiones cutáneas inespecíficas. Las lesiones cutáneas son más frecuentes en zonas expuestas al sol: cara, cuello, escote y parte superior de brazos.

En el lupus sistémico las lesiones de la piel pueden ser:

1- agudas como las que aparecen en la cara (en mejillas y puente nasal en forma de alas de mariposa) y a veces en brazos y piernas. Son lesiones fotosensibles, que significa que empeoran con la exposición solar.

2- subagudas que son lesiones escamosas y rojizas, a veces en forma de anillo, que aparecen en cuello, brazos y en general en zonas de piel expuesta al sol.

3- crónicas como el lupus discoide que se caracteriza por lesiones cutáneas en forma de discos. El lupus discoide puede aparecer de forma aislada, sin síntomas sistémicos de lupus, y entonces se habla de lupus discoide, no de lupus sistémico. Sin embargo en el lupus sistémico pueden aparecer lesiones de lupus discoide. Son más frecuentes en cara y cuero cabelludo.

Afectación de mucosas: 

Se caracteriza por ulceras o aftas en las mucosas de la boca y de la nariz que suelen ser dolorosas y cursar a brotes.

Sindrome seco: 

Algunos pacientes con LES pueden tener afectadas las glándulas salivares y las lacrimales. Esto ocasiona sequedad oral y ocular que a veces puede ser severa y provocar en la boca infecciones y pérdida de piezas dentales y en los ojos ulceras corneales. Este síndrome seco también se conoce como Sindrome de Sjögren, puede existir de forma única como enfermedad autoinmune (Sindrome de Sjögren primario), o asociado a un lupus o a una artritis reumatoide.

Alopecia, caída de pelo:

La caida de pelo es frecuente y puede ser una de las manifestaciones iniciales. La inflamación de la piel del cuero cabelludo es la causa de la caída del pelo. Se puede recuperar excepto cuando es por afectación de lupus discoide, que produce atrofia cutánea, y entonces ya no vuelve a crecer el pelo en la zona afectada.

Afectación musculoesqueletica: 

Hasta el 90% de los pacientes con lupus pueden sufrir dolores articulares (artralgias) o dolor con hinchazón articular (artritis). El dolor es más acusado por las mañanas y se acompaña de rigidez matutina. También puede haber inflamación de los tendones y deformidades de los dedos de las manos por laxitud articular. La artritis puede ocurrir en articulaciones grandes (rodillas, codos..) y pequeñas  (dedos de las manos).

Fenomeno de Raynaud: 

Se caracteriza por crisis de palidez extrema y frialdad de los dedos en respuesta al frio. Es doloroso y ocurre como consecuencia de una contractilidad excesiva de los capilares distales de los dedos. Tiene tres fases, en la inicial los dedos están violáceos, amoratados, en la segunda los dedos están palidos y frios y finalmente, en la fase eritematosa, los dedos están enrojecidos. El fenomeno de Raynaud puede aparecer en el lupus, en otras enfermedades autoinmunes o sin enfermedad asociada.

Afectación de los riñones. 

La inflamación renal del lupus (nefritis lupica) es una de las afectaciones más severas del LES. Hay varios tipos de lesiones en los riñones del lupus. Se necesita una biopsia de tejido renal para saber qué tipo de afectación renal tiene el paciente. Es importante saberlo porque no todas las formas de nefritis lupica tienen el mismo pronóstico y eso va a determinar que el tratamiento sea más o menos agresivo. La afectación renal en general no produce síntomas, aunque puede haber síntomas generales como cansancio o palidez por la anemia que lo acompaña, o hinchazón de pies, o edema de párpados. Se detecta en los análisis, sobre todo en el análisis de orina, donde se aprecia pérdida de proteínas por la orina (proteinuria) y presencia de células renales, que no deberian pasar a la orina. Cuando evoluciona puede llegar a producir insuficiencia renal que se detecta en los análisis de sangre, con aumento de las concentraciones de urea y creatinina. La nefritis lupica es grave y requiere tratamiento inmunosupresor potente.

Afectación Neurologica: 

El LES puede afectar el tejido neurológico, ya sea en el cerebro o en los nervios periféricos. Los síntomas que puede ocasionar son muy variados, desde cefalea a crisis convulsivas, mareos, confusión mental, delirio, psicosis, depresión, alteración de la memoria, problemas en la vista o incluso alteraciones vasculares cerebrales que provoquen un ictus. El neurolupus es una de las afectaciones lúpicas más graves y requiere un tratamiento inmunosupresor potente.

Afectación hematológica (de las células sanguineas):

Es frecuente que haya anemia y también disminución de otras células sanguíneas como los linfocitos (un tipo de leucocitos) y las plaquetas, celulas que ayudan a formar el cuagulo en las heridas. La anemia, disminución de las células rojas, produce cansancio. La disminución del número de leucocitos predispone a infecciones. La afectación hematologica más grave es la trombopenia severa (disminucion importante del numero de plaquetas) que puede provocar hemorragias.

Afectación cardiaca y pulmonar: 

El LES puede provocar inflamación en el corazón, en el musculo (miocarditis), o lo que es más frecuente en el pericardio, la membrana que lo rodea, que produce liquido que puede comprimir el miocardio. La pericarditis produce dolor torácico y dificultad para respirar. Cuando hay miocarditis se producen síntomas de insuficiencia cardiaca con dificultad para respirar, hipotensión e hinchazón de piernas. 

La afectación pulmonar puede ser por inflamación de la pleura (pleuritis), la membrana que rodea los pulmones, o por inflamación del tejido pulmonar (neumonitis). La pleuritis es menos severa y más fácil de tratar. La neumonitis es más grave y requiere tratamiento más intenso. Los síntomas de la afectación pulmonar son la dificultad para respirar y el dolor torácico.

El lupus puede causar hipertensión pulmonar, una complicación severa que se produce por la inflamación de los pequeños capilares del pulmón. Produce insuficiencia cardiaca y respiratoria grave y requiere tratamiento específico. No es la manifestación cardiopulmonar más frecuente pero tampoco es una rareza y es grave. 

El diagnóstico del Lupus Eritematoso Sistémico se hace...

El diagnostico se realiza ante la presencia de los síntomas característicos, descritos en el apartado anterior, y la detección en los análisis de los autoanticuerpos del lupus.

Estos anticuerpos son los Anticuerpos Antinucleares (ANA). Hay distintos tipos de ANA en el LES:  Anti Sm, anti Ro, anti LA, anti DNA, antiRNP etc. Los anticuerpos anti Ro se relaciona con riesgo de abortos de repetición y con lupus neonatal (lupus que aparece en el niño al nacer, incluso de madres que no tienen lupus pero tienen el anticuerpo anti Ro). Los anti Ro y anti La se asocian a tener sequedad de mucosas. Los anti SM son los más específicos del lupus, no aparecen en otras enfermedades. Los anti DNA elevados indican actividad del lupus.

Aparte de los ANA puede haber otros anticuerpos en el LES, los más importantes son los Anticuerpos Antifosfolípidos que se relacionan con un Lupus con unas características diferenciadas. El paciente con lupus con estos Anticuerpos Antifosfolipidos es más propenso a tener abortos de repetición o fenómenos trombóticos (tromboflebitis, ictus, infarto de miocardio, problemas isquémicos en otros órganos..). Tambien tienen mas frecuente afectación neurológica. Se llama sindrome antifosfolipidico secundario a lupus.

En los analisis, también se detecta disminución de unas moléculas relacionadaa con la activación de la inmunidad, que se llaman Complemento, C3 y C4. Cuando el lupus está activo, se consumen estas moléculas y están disminuidas en el análisis de sangre.

Tambien encontramos en la analitica sanguinea elevación de los llamados reactantes de fase inflamatoria aguda. Son la velocidad de sedimentación globular (VSG) y proteína C reactiva (PCR). En general, cuando hay inflamación o infección por cualquier causa, estos valores se elevan, y se normalizan cuando la inflamación o la infección que los ocasionó ha cedido. En el caso del LES, que es un proceso inflamatorio severo, los reactantes inflamatorios VSG y PCR, suelen estar elevados. Cuando el lupus está inactivo, son normales.

En la analítica también se analiza si hay alteración de las células sanguíneas: puede haber anemia, o leucopenia (disminución de leucocitos), o trombopenia (disminución de las plaquetas). Si hay afectación renal podemos detectar alteraciones de la orina, con proteinuria (perdida de proteínas por la orina). En la orina normal no hay proteinas. En casos graves puede haber insuficiencia renal que se detecta por aumento de la urea y creatinina en sangre.

No hay una unica prueba que permita detectar el lupus. Existen criterios diagnósticos que incluyen todos los datos clínicos y analíticos que puede provocar el lupus. En ausencia de autoanticuerpos no se puede establecer el diagnóstico. En caso de una enfermedad multisistémica como el LES pero con Anticuerpos Antinucleares negativos habrá que pensar en otras enfermedades distintas. El diagnostico del LES requiere hacer el diagnostico diferencial (descartar otras enfermedades) con patologías que pueden producir síntomas parecidos.

Hay fármacos que pueden inducir un lupus. Son medicamentos que pueden provocar una enfermedad identica al lupus, con Anticuerpos antinucleares positivos, y manifestaciones leves de lupus. Hay un tipo de anticuerpo, los anti-Histonas, que es más frecuente que aparezcan en el lupus inducido por fármacos. Lo mas frecuente es que aparezcan lesiones cutaneas lupicas, dolores articulares o artritis, fiebre y malestar general. Se controla con AINEs y antipaludicos, aparte de suspender el fármaco que lo provocó. En muy raras ocasiones puede haber afectación renal o neurológica que requiere tratamiento inmunosupresor como en el resto de los lupus.

El tratamiento del Lupus Eritematoso Sistémico consta de...

El tratamiento del lupus eritematoso sistémico depende de las manifestaciones que tenga el paciente. Se precisan fármacos inmunosupresores, pero dependiendo de la gravedad del lupus, de los organos afectados, se utilizan unos u otros inmunosupresores.

1- Un lupus puede ser leve, con clínica articular, lesiones cutáneas, ulceras orales, caída de pelo etc.. Son las manifestaciones que no comprometen la vida del paciente. En estos casos se trata con dosis bajas de corticoides y antipalúdicos (Cloroquina e Hidroxicloroquina). Si no responden se pasa a inmunosupresores.

2- Cuando hay artritis más persistente, pleuritis, pericarditis, lesiones cutáneas más severas, o alteración hematológica no grave, lo podemos considerar un lupus moderado y haran falta dosis mas elevadas de corticoides y tratamiento inmunosupresor como el Metotrexate, la Azatiorina o el Belimumab.

3- En casos de lupus grave, con afectación visceral, como la renal o la neurológica, la cardiopulmonar o la hematológica severa, se requerirá mayor inmunosupresión. En estos casos pueden ser necesarios inmuosupresores como la Ciclofosfamida, el Micofenolato Mofetil o el Rituximab y dosis elevadas de corticoides, a menudo en bolos endovenosos.

El objetivo del tratamiento es la remisión o inactividad clinica. El tratamiento ha de ser precoz y lo suficientemente agresivo para frenar la actividad del lupus. Es importante controlar la actividad de la enfermedad para prevenir lesiones orgánicas irreversibles.

 Farmacos usados en el LES:

-  Se utilizan los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) para mejorar los dolores articulares o musculares.

- Los corticoides son antiinflamatorios esteroideos y se usan frecuentemente en el LES. En los casos de lupus leve se utiliza prednisona a dosis bajas (menos de 7.5 mg/d). Cuando las manifestaciones del LES son más importantes se utilizan dosis medianas y en casos más severos se pueden necesitar dosis altas, incluso en bolos endovenosos. Esto ocurre cuando hay afectación visceral (nefritis lupica, neurolupus, trombopenias severas, neumonitis, miocarditis..). Los corticoides tienen efectos adversos importantes, como la mayor predisposición a infecciones, la descompensación de una diabetes, o la osteoporosis que predispone a fracturas. Es por esto que se intenta evitar dosis elevadas. Sin embargo en un lupus grave los corticoides son imprescindibles, rápidos y muy eficaces, en espera que haga efecto el tratamiento de fondo con inmunosupresores. Afortunadamente los fármacos inmunosupresores nos permiten ahorrar corticoides. Algunos de los efectos adversos de los corticoides se pueden prevenir con tratamiento, como en el caso de la osteoporosis.

- Los antipalúdicos (cloroquina, hidroxicloroquina) no son inmunosupresores. Son antibióticos que se usan para prevenir o tratar la malaria (el paludismo). Hace décadas se vió que pacientes con LES mejoraban cuando hacían tratamiento con cloroquina o hidroxicloroquina para prevenir la malaria. Lo mismo ocurría con la Artritis Reumatoide por lo que también se utilizan antipalúdicos en esta enfermedad. No se sabía muy bien porque mejoraban estas enfermedades autoinmunes con los antipalúdicos, pero funcionaba. Hoy día se cree que actúan inhibiendo algunas funciones de la respuesta inmune pero todavia no se conoce bien el mecanismo de acción de los antipaludicos en estas enfermedades autoinmunes. Son eficaces en las manifestaciones leves del LES y se utilizan tambien como tratamiento combinado con inmunosupresores en lupus moderados o graves. Es un fármaco muy seguro pero como todos los fármacos tienen efectos adversos que es preciso controlar. La principal toxicidad que pueden ocasionar los antipaludicos es la ocular, en la retina, que podría alterar la visión sobre todo de los colores. Es por esto que se requieren controles oftlmológicos regulares, generalmente anuales, para detectar esta posible toxicidad ocular. Es una alteración muy lenta en aparecer y desarrollarse, y normalmente el paciente no percibe nada cuando se detecta esta toxicidad, pero al suspender el tratamiento la alteración se recupera.

- La colchicina tampoco es un inmunosupresor, pero es útil en algunas manifestaciones del LES sobre todo para tratar las ulceras orales.

- Entre los inmunosupresores los más habituales son el Metotrexate y la Azatioprina, que se utilizan en lupus moderados, cuando hay artritis, inflamación de las serosas (membranas que recubren los pulmones o el corazón provocando pleuritis o pericarditis), afectación hematológica etc. Ver el tratamiento de la Artritis Reumatoide para conocer los efectos adversos y controles que requieren estos inmunosupresores. Con lupus más graves, cuando hay afectación renal, neurológica, hematológica severa, pulmonar o cardiaca se utilizan otros inmunosupresores más potentes como el Micofenolato Mofetil o la Ciclofosfamida. El Micofenolato mofetil es oral y bastante bien tolerado. Requiere controles analíticos como los demás inmunosupresores para descartar toxicidad hepática o hematológica. La Ciclofosfamida es un inmunosupresor mucho más potente pero con mayor toxicidad. Puede administrarse por via oral o endovenosa, aunque se prefiere esta última porque las dosis acumuladas en las pautas endovenosas son menores que en las orales, con lo que hay menos riesgo de toxicidad a largo plazo. La principal toxicidad a corto plazo es la hematológica (anemia, disminución de los leucocitos o de las plaquetas). Tambien puede ocasionar otros efectos secundarios graves, como infecciones serias, insuficiencia renal, toxicidad en las células de la vejiga urinaria y de las células reproductoras que puede ocasionar infertilidad. Se administra tratamiento para prevenir estos efectos sobre las células urinarias. Para evitar la infertilidad también se administra tratamiento en las mujeres en edad fértil. Durante la administración del tratamiento y en las siguientes horas puede provocar nauseas y vómitos por lo que se administra fármacos antiemeticos para evitarlo. Se aconseja que el paciente beba abundante agua antes y después de la administración de la Ciclofosfamida para disminuir la toxicidad. La Ciclofosfamida es un fármaco inmunosupresor muy potente con muchos potenciales efectos secundarios. Sin embargo es el inmunosupresor más eficaz en las manifestaciones mas severas del lupus, cuando la enfermedad amenaza la vida del paciente. Cada vez se intenta controlar el lupus grave con pautas mas cortas, o con menos dosis, de Ciclofosfamida o con otros inmunosupresores para evitar estos efectos adversos.

- También son útiles en el LES, algunos inmunosupresores biológicos como el Rituximab, sobre todo en casos con afectación renal cuando fracasan otros inmunosupresores. El Rituximab es un fármaco biológico que destruye los linfocitos B, los que sintetizan los autoanticuerpos causantes de la enfermedad. Es endovenoso y se administra semestralmente. Entre los fármacos biológicos, el Belimumab es el primer fármaco que se ha desarrollado de forma especifica para el lupus. El Belimumab es un anticuerpo humano que bloquea la reproduccion de los linfocitos B. Es subcutáneo y se administra semanalmente. También puede administrarse de forma endovenosa mensual. Tiene buena tolerancia pero en un porcentaje pequeño de casos puede provocar una reacción de hipersensibilidad, como una alergia. Es eficaz en lupus moderados y en nefritis lupica.

Todos estos inmunosupresores tienen efectos adversos, el principal la disminución de las defensas por lo que el paciente es más propenso a desarrollar infecciones. Hay que recordar que el sistema inmune es el encargado de defendernos de las infecciones. Tambien es importante estar al dia del calendario vacunal. Además, los inmunosupresores pueden provocar toxicidades sobre todo hepáticas y hematológicas que requieren controles analíticos frecuentes.

- Entre las medidas generales hay que recomendar a todos los pacientes con LES, sea cual sea la afectación que tengan, la importancia de evitar la exposición solar, que puede empeorar la enfermedad e incluso provocar un nuevo brote. Los pacientes deben usar cremas solares con alto factor de protección UVA y UVB de forma cotidiana, en zonas de piel expuesta, cara, escote y brazos. En verano deberán evitar estar al aire libre en las horas de mayor radiación ultravioleta y tambien es util usar sombreros de ala y prendas finas de manga larga. En la mayoria de las aplicaciones móviles para ver el tiempo que va a hacer, suele venir la predicción del indice UV por horas. El indice va de 0 a 10. Se deberia evitar exponerse a indices UV superiores a 7. Es util mirarlo cuando nos informamos de que temperatura va a hacer o de si va a llover.

Lupus eritematoso pediátrico

El 20 % de los lupus se inicia en edad pediatrica. Generalmente alrededor de los 12 años. Es más frecuente en las niñas. Los niños tienen las mismas manifestaciones clinicas que los adultos pero con mayor frecuencia de afectacion visceral sobre todo renal (cerca del 50% de los casos) y neurológica. Es decir el lupus de los niños a menudo es más grave. 

Los tratamientos son los mismos que en el lupus de los adultos, pero como tienen mas frecuencia de afectación renal y neurológica, es más habitual que requieran tratamiento inmunosupresor potente y dosis altas de corticoides. Al igual que en los adultos, es imprescindible iniciar precozmente el tratamiento ahorrador de corticoides (los inmunosupresores quimicos o biológicos). Con estos fármacos se ha conseguido prevenir el daño de los organos afectados y mejorar la supervivencia.

El futuro del Lupus eritematoso Sistemico es...

Es dificil hablar en términos generales del pronóstico del lupus porque hay una gran variabilidad clinica. Los pacientes con lupus severo con afectación renal, neurológica o cardiopulmonar, los que tienen peor pronóstico, son menos frecuentes que los pacientes con lupus leves con solo clinica cutanea y articular. El paciente con un lupus leve tiene buen pronóstico, pero hay que hacer un seguimiento cercano de todo paciente con lupus. Aunque inicialmente las manifestaciones sean leves, no se puede descartar que en un momento determinado desarrolle afectación severa de la enfermedad.

El LES es una enfermedad sistemica autoinmune potencialmene grave. La enfermedad es crónica y no tiene tratamiento curativo aunque con el tratamiento se consiguen remisiones clinicas duraderas. Puede afectar a organos vitales y es potencialmente mortal. No obstante, con los inmunosupresores actuales ha mejorado mucho el pronóstico y la supervivencia respecto a hace años, además de permitir ahorrar corticoides. Hay organos que al remitir la inflamación vuelven a la normalidad, pero la inflamacion lupica puede dejar secuelas crónicas. Esto ocurre con algunas manifestaciones neurologicas, pulmonares o renales. No siempre el daño producido es reversible. Por eso es importante iniciar el tratamiento lo más precoz posible y lo suficientemente intenso para controlar el brote antes de que queden secuelas crónicas.

Tambien puedes encontrar información en:

Inforeuma, de la Sociedad Española de Reumatologia 

Información para pacientes del Colegio Americano de Reumatología, en español

LIRE, liga europea de Reumatologia