¿ QUÉ SON LOS INMUNOSUPRESORES?
Voy a dedicar esta entrada a hablar de los inmunosupresores, especialmente de los usados en las enfermedades reumáticas.
Los inmunosupresores son fármacos que inhiben algunas funciones de la respuesta inmune. Habitualmente se usan para tratar enfermedades autoinmunes o relacionadas con la inmunidad, porque en estas enfermedades la causa es una mala respuesta inmunitaria. Hay muchas enfermedades que se tratan con inmuosupresores, no solo reumáticas. Se utilizan para evitar el rechazo de trasplantes, en enfermedades inflamatorias neurolólogicas, cutáneas, del aparato digestivo, respiratorias etc.. y tambien en enfermedades oncológicas. En cada enfermedad hay unos inmunosupresores que funcionan mejor que otros.
El sistema inmune nos defiende de infecciones y tambien de tumores pero en ciertas circunstancias actua erróneamente y "ataca" a celulas sanas, causando las enfermedades autoinmunes. En estas enfermedades, los tratamientos inmunosupresores son útiles revertiendo en parte este error del sistema inmune, pero a la vez nos desproteje frente a agentes infecciosos y nos hace mas propensos a tener infecciones. Es por esto que una de las primeras consecuencias de tomar inmunosupresores es la mayor probabilidad de tener infecciones. No obstante, se utilizan en enfermedades que no son banales y los beneficios del tratamiento superan con creces los riesgos. Ademas el control cercano del paciente por el especialista y por el medico de atención primaria, y el adiestramiento del paciente para consultar ante la sospecha de infección, hace que estos riesgos sean menores, al diagnosticarse mas precozmente cualquier infeccion que pudiera surgir. Tambien veremos que para iniciar algunos tratamientos se aconsejan ciertas vacunas que tambien disminuyen estos riesgos.
En las entradas anteriores hemos visto como las enfermedades reumáticas inflamatorias se tratan con distintos inmunosupresores. Aquí voy a reunir la información más importante sobre estos fármacos. Hemos visto los inmunosupresores más frecuentemente usados en las enfermedades reumáticas: el Metotrexate, la Leflunomida, la Azatioprina, la Ciclofosfamida y el Micofenolato Mofetil. Les llamamos FAMES, fármacos modificadores de la enfermedad, o fármacos de acción lenta, a diferencia de los fármacos puramente sintomáticos como puedan ser los analgésicos o antiinflamatorios. Se clasifican como inmunosupresores quimicos, para contraponerlos a los inmunosupresores biológicos que veremos en la siguiente publicación del blog. La diferencia entre un grupo y otro es la tecnología con la que se sintetizan en el laboratorio.
METOTREXATE
¿Qué es y para qué se utiliza?
Es un inmunosupresor que se utilizó inicialmente para tratar tumores. Posteriormente se vió que a dosis más bajas son utiles en muchas enfermedades como el psoriasis y diversas enfermedades reumáticas.
Se utiliza en las siguientes enfermedades reumaticas: Artritis Reumatoide, Artritis Psoriásica, otras espondiloartritis como la Espondilitis Anquilosante o la artritis asociada a enfermedad inflamatoria intestinal. En las espondilitis el Metotrexate es eficaz cuando hay artritis periférica (inflamación de las articulaciones de las extremidades), para la inflamación de la columna no es eficaz. Tambien se utiliza el Metotrexate en el Lupus Eritematoso Sistémico, sobre todo si hay artritis, y en la Esclerodermia para la artritis y para la afectación cutánea.
El Metotrexate tambien es util para tratar otras enfermedades autoinmunes como son las vasculitis (pendientes de ver en este blog) y sobre todo como ahorrador de corticoides en enfermedades que se tratan con dosis altas de corticoides. El añadir Metotrexate permite bajar la dosis necesaria de corticoides para controlar la actividad de la enfermedad.
¿Cómo se utiliza?
El Metotrexate se puede dar via oral, en comprimidos de 2.5 mg, o via parenteral (subcutaneo). Se toma la dosis de forma semanal, toda junta un dia a la semana. Se suele empezar con 3 o 4 comprimidos (7,5-10mg) un dia a la semana y posteriormente se va aumentando la dosis si es necesario. Antes de cada incremento de dosis, se realizan analisis para descartar que no haya provocado toxicidad. Para la artritis, la dosis eficaz se alcanza en los 15-20 mg/semanales. Para otras patologias pueden ser necesarias dosis superiores.
Tolerancia
Hay pacientes que no toleran el metotrexate y sienten malestar digestivo o cefalea. Si no se tolera la dosis oral se pasa a subcutánea, tambien semanal. En ocasiones el Metotrexate subcutáneo tambien puede sentar mal y entonces habrá que cambiar de fármaco.
Toxicidad
Aparte de la tolerancia digestiva, el Metotrexate puede producir toxicidad hepática, que se detecta por aumento de las transaminasas, o hematologica (de las celulas sanguineas) que se detecta por anemia, dismiución de los leucocitos o de las plaquetas. Es por eso que se requiere hacer controles analíticos periódicos, al inicio mensuales y despues se distancian un poco. El Metotrexate puede producir toxicidad pulmonar (neumonitis intersticial) aunque es poco frecuente.
¿Que precauciones hay que tener con este fármaco?
- El Metotrexate es un fármaco teratógeno que significa que puede producir alteraciones fetales. Puede provocar abortos, partos prematuros o malformaciones, que pueden ser graves. Por esto, está absolutamente contraindicado el embarazo. Se aconsejan tomar medidas anticonceptivas a los pacientes que vayan a tomar Metotrexate. Si la paciente quiere quedarse embarazada, tiene que suspender el medicamento y esperar tres meses de lavado de fármaco antes de la gestación. Posteriormente, tampoco podra tomarlo hasta despues del parto. Por esto es importante elegir el momento oportuno, cuando la enfermedad esté en remisión o con poca actividad, para plantearse tener descendencia. Al suspender el Metotrexate, normalmente la enfermedad empeora, pero en algunas enfermedades como la Artritis Reumatoide, la paciente mejora durante el embarazo probablemente por motivos hormonales. Esta mejoria puede contrarrestar el empeoramiento por la retirada del Metotrexate. Además el reumatólogo le habrá dado otro fármaco que no sea teratógeno al suspenderle el Metotrexate. Tras el parto podrá reiniciar el Metotrexate. En la Artritis Reumatoide la enfermedad puede mejorar durante el embarazo, pero empeora rapido a las 4-8 semanas después del parto. Por eso hay que reiniciar el tratamiento con el Metotrexate tras el parto. En otras enfermedades, como en el Lupus, el embarazo, lejos de mejorar la enfermedad, la puede activar, por lo que habrá que elegir bien el momento de planificar el embarazo. El paciente varon que inicie tratamiento con Metotrexate, tambien deberá evitar el embarazo de su pareja por riesgo de malformaciones fetales.
- Puede producir toxicidad en el higado y en las celulas de la sangre (leucocitos, plaquetas...). Por esto se requieren controles analiticos periódicos. Si se produce un aumento de transaminasas (toxicidad hepática) o disminución de leucocitos o plaquetas, el médico le suspenderá el farmaco. En ocasiones es suficiente con disminuir la dosis, depende del grado de alteración analítica. La toxicidad hepática se produce en un 7% de casos y practicamente siempre se recupera al suspender el fármaco. Si el paciente no se hace los controles analíticos periódicos y aparece toxicidad puede llegar a ser grave y no reversible. En general es un fármaco seguro si se hacen los analisis recomendados.
- Antes de iniciar el tratamiento con Metotrexate el médico descartará que el paciente tenga una hepatitis B activa o C. Si la tiene, antes se tendrá que iniciar el tratamiento de la hepatitis. Si no tiene hepatitis se puede vacunar frente a la hepatitis B para prevenir que se pueda infectar en el futuro. No hay vacuna frente al virus de la hepatitis C.
- El Metotrexate es un fármaco bien tolerado en general pero hay pacientes que tienen molestias digestivas al tomarlo. En estos casos es preferible la via subcutánea.
- Dada la potencial toxicidad hepatica, se recomienda abstenerse de bebidas alcoholicas.
LEFLUNOMIDA
Después del Metotrexate, la Lefunomida es el inmunosupresor más usado en las enfermedades reumaticas infamatorias. Su principal uso es en la Artritis Reumatoide, en la Artritis Psoriásica y en las espondiloartritis con artritis periférica. No es eficaz en la inflamación de la columna, igual que el Metotrexate.
¿Cómo se utiliza?
La leflunomida es un farmaco esclusivamente oral. Se administra 1 comp de 20 mg diariamente
Tolerancia
Tiene buena tolerancia. Solo en algunos pacientes puede provocar deposiciones blandas o incluso diarrea. Si esto ocurre hay que cambiar de fármaco
Toxicidad
La principal toxicidad de la Leflunomida es la hepática. Puede elevar las transaminasas. Es por esto que requiere controles analiticos periodicos. Si se detecta toxicidad hepatica se suspende el fármaco y la toxicidad revierte. Tambien puede producir disminución de leucocitos o plaquetas. En casos raros puede haber reacciones alergicas de hipersensibilidad, ulceras en la boca o lesiones cutaneas descamativas. Puede provocar hipertension arterial e insuficiencia renal por lo que se tendra que controlar la tension arterial y la función renal en los analisis.
¿Que precauciones hay que tener con este fármaco?
- Al igual que el Metotrexate es un fármaco teratógeno que significa que puede producir alteraciones fetales. Puede provocar abortos, partos prematuros o malformaciones, que pueden ser graves. Por esto, está absolutamente contraindicado el embarazo. Se aconsejan tomar medidas anticonceptivas a los pacientes que vayan a tomar Leflunomida. Si la paciente quiere quedarse embarazada, tiene que suspender el medicamento y esperar 12 meses de lavado de fármaco antes de la gestación. Cómo es un periodo tan largo se suele preferir dar un tratamiento (colestiramina) que elimina el metabolito tóxico del fármaco en pocas semanas. Es importante elegir el momento oportuno de buscar el embarazo, cuando la enfermedad esté en remisión o con poca actividad. Tambien puede haber toxicidad fetal mediada por el varón, por lo que se aconseja al paciente varon que esté en tratamiento con Leflunomuda que evite el embarazo de su pareja y realizar el tratamiento para eliminar el metabolito tóxico de la leflunomida, en caso de querer buscar descendencia.
- Igual que con el Metotrexate, antes de iniciar el tratamiento hay que descartar que el paciente tenga hepatitis virica B o C mediane analisis serológicos. En caso de estar infectado con el virus de la hepatitis B o C hay que iniciar el tratamiento de la hepatitis antes de iniciar la Leflunomuda. Si no lo está, se puede vacunar de la hepatitis B para prevenirlo. No hay vacuna para la hepatitis C.
- Tampoco se puede tomar Leflunomuda en pacientes con insuficiencia renal grave o hipertensión de dificil control.
- Durante el tratamiento el paciente se tendrá que hacer analisis periódicos para detectar cualquier alteración hepatica, hematológica o de la función renal. Si esto ocurriera habria que suspender el tratamiento.
- Dada la potencial toxicidad hepatica, se recomienda abstenerse de bebidas alcoholicas.
AZATIOPRINA
La Azatioprina es otro inmunosupresor utilizado en las enfermedades reumáticas. Se utiliza sobre todo en las conectivopatias, como el Lupus eritematoso, o en las vasculitis como la Granulomatosis con Poliangeitis (todavia no vista en este blog). Tambien se usa en la enfermedad inflamatoria intestinal y se usó en trasplantes renales.
¿Como se utiliza?
Es un fármaco oral. Se presenta en comprimidos de 50 mg. Las dosis son distintas segun la patologia que se trate, alrededor de 1-2 mg/kg/dia
Tolerancia
La Azatioprina es un fármaco muy bien tolerado pero requiere controles analiticos para detectar si aparece alguna toxicidad.
Toxicidad
Puede producir toxicidad hematologica que se detecta por disminución de celulas sanguineas, leucocitos o plaquetas. Tambien puede provocar toxicidad hepática. Ambas son poco frecuentes y pueden obligar a disminuir la dosis o incluso suspender el fármaco. La toxicidad de la Azatioprina es mayor en pacientes que tienen deficit de una enzima (la tiopurina S- metil transferasa) que podemos analizar, de modo que mediante un analisis de sangre del paciente podemos saber qué dosis no hemos de pasar para que no haya toxiciad. A largo plazo puede favorecer la aparición de tumores cutaneos y linfomas.
¿Que precauciones hay que tener con este fármaco?
- A diferencia de los inmunosupresores anteriormente citados, no se ha detectado toxicidad fetal en pacientes en tratamiento con Azatioprina, por lo que no está contraindicado en el embarazo.
- No se puede tomar en caso de insuficiencia hepatica.
- La Azatioprina requiere hacer controles analiticos periódicos para detectar posible toxicidad.
- Es conveniente evitar la radiación ultravioleta solar por el riesgo de tumores cutáneos con el tratamiento a largo plazo
CICLOFOSFAMIDA
La ciclofosfamida es un inmunosupresor muy potente. Como otros inmunosupresores, la Ciclofosfamida se usa como quimioterapico (agente anti tumoral) en combinación con otros fármacos.
En las enfermedades reumáticas se utiliza para tratar manifestaciones serias
de las conectivopatias (como el Lupus eritematoso sistémico y la
Esclerodermia) y también para vasculitis sistémicas (que veremos más adelante en este blog). La ciclofosfamida se utiliza para las afectaciones más severas de estas enfermedades. Es un inmunosupresor muy potente pero tiene potenciales efectos toxicos severos que hay que vigilar. Como los efectos toxicos pueden ser severos, se dan cada vez mas pautas cortas con dosis bajas y se cambia a otro inmunosupresor menos tóxico lo antes posible.
Como se utiliza
Se suele usar en forma endovenosa en pautas bisemanales o mensuales, pero tambien hay via oral. Se prefiere la via endovenosa porque la dosis acumulada es mucho menor que si se toma oralmente a diario, por lo que se produce menor toxicidad.
Tolerancia
La ciclofosfamida endovenosa se administran en aproximadamente 1 hora. Es frecuente que provoque nauseas y vomitos. Para evitarlos se administran antieméticos antes de la infusión de Ciclofosfamida y despues oralmente las siguientes 24 horas.
Toxicidad
- La Ciclofosfamida produce toxicidad hematologica, sobre todo sobre leucocitos y plaquetas. Esto obliga a hacer analisis unos dias despues de administrar el tratamiento endovenoso y si éstas celulas han disminido mucho, en la próxima infusión se reduce la dosis. Los leucocitos disminuidos aumentan mucho el riesgo de infecciones severas.
- La Ciclofosfamida es tóxica sobre las celulas germinales llegando a producir infertilidad. Para evitarlo, a las mujeres que van a recibir tratamiento con Ciclofosfamida, se les administra un tratamiento hormonal que preserva la función del ovario. No existe una opción semejante para el varón.
- La Ciclofosfamida puede provocar alteraciones en las celulas del epitelio de la vejiga urinaria produciendo inflamación (cistitis) y con el tiempo podría generar cancer de vejiga. Para evitarlo se administra un tratamiento quimmioprotector (MESNA) junto con la ciclofosfamida y se aconseja beber abundantes liquidos el dia del tratamiento y el siguiente.
- La Ciclofosfamida es muy teratógena (toxicidad fetal) por lo que esta totalmente contraindicado el embarazo mientras dure el tratamiento. Pero con el tratamiento hormonal que se dá para preservar la función ovárica, es imposible que haya embarazo. Se aconseja evitar embarazo en la pareja al varon en tratamiento con ciclofosfamida.
- La Ciclofosfamida puede producir insuficiencia renal. En caso de haber insuficiencia renal hay que ajustar la dosis.
Precauciones
- Se requiere análisis de sangre antes de administrar el tratamiento endovenoso y diez dias despues. Si los lecucocitos estan bajos en la analitica previa, habra que retrasar el tratamiento. Si en la analitica posterior han bajado mucho, se ajusta el tratamiento para la siguiente dosis
- Durante el tratamiento se administran antiemeticos para evitar vomitos y tratamiento quimioprotector para reducir la toxicidad vesical.
- Se aconseja al paciente que el dia del tratamiento y el siguiente beba abundantes liquidos.
- Hay que tener control de posibles infecciones. Se suele administrar un antibiotico (sulfametoxazol más trimetropin) tres dias a la semana para prevenir infeccion por Pneumocyistis Jiroveci durante todo el tratamiento con Ciclofosfamida. Este germen produce neumonia severa y es frecuente en pacientes en tratamiento con Ciclofosfamida. Con el tratamiento se previene.
MICOFENOLATO MOFETIL
El Micofenolato Mofetil es otro inmunosupresor potente pero mucho menos tóxico que la Ciclofosfamida por lo que en muchas ocasiones se prefiere su uso, o se cambia de Ciclofosfamida a Micofenolato Mofetil.
Se utiliza en trasplantes renales y hepaticos y en conectivopatias como el Lupus Eritematoso, en la Esclerodermia, en la Polimiositis (todavia no publicada en este blog).
¿Cómo se usa?
El Micofenolato Mofetil es un fármaco oral. La dosis habitual es de 2 gramos al dia que se distribuye en dos tomas. Se puede necesitar 3 gr diarios en algunos casos. En pacientes con insuficiencia renal se dan dosis menores.
Tolerancia
La tolerancia del Micofenolato es buena. En algunos casos se produce nauseas y vomitos o diarreas, pero es poco frecuente.
Toxicidad
-El Micofenolato Mofetil puede producir neutropenia (disminución de leucocitos), trombopenia (disminución de plaquetas) y anemia. Hay que hacer analisis periódicos para controlar la cifra de estas celulas sanguineas. La disminución de leucocitos se asocia a mayor riesgo de infeciones severas, la trombopenia puede producir sangrados y la anemia cansancio.
- Es un potente Teratógeno (toxicidad fetal severa) por lo que no se puede administrar durante el embarazo y la mujer en tratamiento con Micofenolato Mofetilo debe tomar anticonceptivos durante el tratamiento.
Precauciones
- Se requieren controles analiticos para detectar la posible toxicidad hematológica. Si se produce disminución de leucocitos se tiene que disminuir la dosis.
- Hay que controlar el riesgo de posibles infecciones.
- Es importante tomar medidas anticonceptivas mientras se esté en tratamiento con Micofenolato Mofetilo.
EFECTOS COMUNES DE TODOS LOS INMUNOSUPRESORES
- El estado de inmunosupresion, ya sea por una enfermedad o por un tratamiento, predispone a infecciones, ya sean viricas, bacterianas, fungicas etc. Tambien aumenta el riesgo de infecciones graves por gérmenes oportunistas (son aquellos que solo infectan a personas enfermas con bajas defensas).
- La inmunosupresión prolongada, predispone a tumores de extirpe linfoide (Linfomas) y de de la piel.
VACUNAS
A los pacientes que van a recibir estos tratamientos inmunosupresores se les aconseja vacunarse frente a diversos germenes para disminuir los riesgos de infección. Siempre que sea posible se vacunan antes de iniciar el tratamiento porque todos los inmunosupresores disminuyen la respuesta frente a las vacunas. Ver publicación sobre Vacunacion en pacientes reumaticos inmunosuprimidos.
Proxima publicación: INMUNOSUPRESORES BIOLOGICOS