¿Qué significa que un fármaco inmunosupresor es biológico, frente a los inmunosupresores químicos?
En
las últimas decadas la investigación biomédica y farmacológica ha hecho
grandes avances. Uno de ellos es la aplicación biotecnológica en los
nuevos fármacos y vacunas. Los fármacos biológicos son sustancias
producidas mediante organismos vivos.
Los tratamientos biológicos son anticuerpos monoclonales. Son
moléculas que
tienen una estructura de anticuerpo (como los
anticuerpos que desarrollamos frente a una infección o una vacuna).
Estos
anticuerpos son proteínas producidas por un organismo vivo, de ahí el
calificativo de biológicos, purificadas y modificadas con técnicas
complejas, que
actúan bloqueando moléculas implicadas en la inflamación. Resumiendo, un organismo vivo sintetiza un anticuerpo (una proteina) que, inyectada en un enfermo con una enfermedad inflamatoria, bloquea la inflamación.
Se han sintetizado anticuerpos monoclonales que bloquean distintas moléculas inflamatorias. Cada anticuerpo bloquea un tipo de molecula inflamatoria, de ahí lo de monoclonales. Conocemos moleculas inflamatorias implicadas en las distintas enfermedades reumáticas. La industria ha investigado fármacos para bloquearlas, con muy buenos resultados.
En las enfermedades reumáticas se
conocen
distintas moléculas, llamadas citoquinas, que son proinflamatorias. El TNF es una de estas moléculas. Los anti-TNF fueron los primeros fármacos biológicos usados en la Artritis Reumatoide y despues en las Espondiloartritis. Sus resultados en estos pacientes fueron espectaculares. Hubo un antes y un despues en el tratamiento de estas enfermedades. Por primera vez teniamos un fármaco que conseguia remisiones clinicas completas en un alto porcentaje de pacientes. De esto hace ya 20 años y en estas dos decadas han ido apareciendo nuevos fármacos biológicos, anticuerpos monoclonales frente a distintas citoquinas: anti-Interleuquina 6, anti-CD20 (Rituximab), los anti coestimulación del linfocito T (Abatacept), los anti IL12/23, anti IL17 etc.. Tambien hay tratamiento biológico para el Lupus Eritematoso Sistemico (Rituximab y Belimumab).
Los inmunosupresores que hemos llamado clasicos, o quimicos (Metotrexate, Leflunomida..), bloquean la inmunidad de una forma más genérica mientras los biológicos y los quimicos específicos (inhibidores de las enzimas JAK y el Apremilast), lo que hacen es inhibir o bloquear moleculas específicas relacionadas con la inflamación de la artritis.
AntiTNF:
Indicados en la Artritis Reumatoide y en las espondiloartritis
Infliximab: Es endovenoso y se administra cada 8 semanas. Las tres primeras dosis se dan mas seguidas, la semana inicial, a las 2 y a las 4 semanas. El paciente tiene que acudir al hospital, generalmente a un centro de dia, para que le administren el fármaco. La administración dura un par de horas. Algunos pacientes pueden presentar una reacción infusional, como una alergia, que obliga a parar el fármaco. Cuando esto ocurre, ya no se continua con este tratamiento.
Etanercept: En un anticuerpo anti-receptor del TNF. Es subcutaneo semanal. Muy bien tolerado. Puede aparecer una reacción eritematosa (rojez) alrededor del punto de inyección. No es una alergia y no tiene importancia. Con las sucesivas dosis va apareciendo menos.
Adalimumab: Es un anticuerpo monoclonal humano, es subcutaneo bisemanal. Tambien puede producir una reacción en el punto de punción.
Golimumab: Es un anticuerpo monoclonal subcutaneo mensual. Tambien puede producir una reacción en el punto de punción.
Certolizumab: Es un fragmento de un anticuerpo monoclonal humanizado, es mensual, con dosis de carga, la semana inicial y a las 2 semanas. Tambien puede producir reacción en el punto de punción.
- Los antiTNF se dan en combinacion con Metotrexate, salvo contraindicación de éste. Es mas eficaz los dos fármacos juntos.
- Incrementan el riesgo de activación de una infección tuberculosa latente. Por eso, antes de iniciar el tratamiento, hay descartar que el paciente tenga una tuberculosis latente, mediante una radiografia de toraz y la prueba de la tuberculina (mantoux), o un equivalente en sangre (quantiferon). Si sale positivo, no significa que el paciente tenga una tuberculosis activa, sinó que en algun momento en su vida la ha tenido o ha tenido contacto con el germen, sin desarrollar la enfermedad. Para evitar que el tratamiento antiTNF pueda actvar una tuberculosis latente, es necesario hacer tratamiento preventivo con un fármaco tuberculostatico durante unos meses. En cuanto se inicia dicho tratamiento ya se puede empezar el antiTNF.
- Riesgo de infecciones. Ademas del riesgo de activación de una tuberculosis latente, los antiTNF al ser farmacos inmunosupresores, aumentan el riesgo de otras infecciones. Ademas se dan junto con Metotrexate, por lo que ya son dos inmunosupresores, lo que aumenta más el riesgo. Por eso se aconsejan diferentes vacunas, sobre todo contra la gripe y frente al neumococo.
- Hay que descartar hepatitis B o C. Se hace con analisis serológico. Si el paciente tienen una hepatitis B activa hay que tratarla.
- Esta contraindicado el embarazo en el tratamiento biológico. De hecho como se administra con Metotrexate, éste ya lo contraindica totalmente. Sin metotrexate, los fármacos biológicos estan contraindicados a partir del tercer mes de embarazo. La excepción es el Certolizumab que no está contraindicado ni durante el embarazo ni durante la lactancia. Es una buena opción para pacientes que quieren quedarse embarazadas.
- Una pecularidad de los tratamiento con anticuerpos monoclonales, es que nuestro sistema inmune puede producir anticuerpos contra el fármaco (se llama inmunogenicidad), lo que reduce la eficacia y aumenta el riesgo de reacciones infusionales. La producción de anticuerpos contra el fármaco aparece al cabo de un tiempo de estarlo tomando. Se sospecha que está ocurriendo ésto cuando despues de un tiempo de haber sido eficaz, de repente deja de serlo.
Anti-interleukina 6 (anti-IL6)
La IL6 es otra citoquina inflamatoria implicada en la Artritis Reumatoide. Los anti IL6 se utilizan para tratar la Artritis Reumatoide.
Actualmente hay dos fármacos que bloquean al IL-6, el Tocilizumab y el Sarilumab. El primero puede administrarse de forma endovenosa mensual o subcutánea semanal, el segundo es subcutaneo quincenal. Ambos se dan junto con Metotrexate.
Al igual que los antiTNF, aumentan el riesgo de infecciones y la posibilidad de activacion de una Tuberculosis latente por lo que hay que hacer lo mismo que hemos comentado para los antiTNF.
Estan contraindicados en el embarazo.
Los inhibidores del IL-6 pueden provocar toxicidad hepatica (se detecta en los analisis por elevacion de las transaminasas) y hematológica (disminución de la cifra de leucocitos y/o plaquetas). Hay que controlar estas posibles toxicidades mediante analisis de sangre. Si ocurre hay que disminuir la dosis o suspender el fármaco.
Anti CD20 (Rituximab)
El Rituximab es un fármaco indicado en la Artritis Reumatoide, en algunas vasculitis y en linfomas. Tambien se utiliza en el Lupus Eritematoso Sistémico. Bloquea el antigeno CD20 de los linfocitos B, las celulas que fabrican anticuerpos como el factor reumatoide o los anticuerpos antinucleares.
Es un fármaco biológico endovenoso que se administra cada 6 meses. La perfusión del fármaco dura varias horas. Durante su administración puede haber una reacción infusional que obliga a parar el tratamiento y suspender el fármaco.
Al igual que los otros biológicos vistos hasta aqui, aumenta el riesgo de infecciones. Se recomienda vacunarse de la gripe y del neumococo antes de iniciar el tratamiento.
Hay que descartar una tuberculosis latente y hacer tratamiento si procede, tal como hemos explicado en el apartado de los antiTNF. Tambien es importante descartar una hepatitis B activa y poner tratamiento si se detecta.
Está contraindicado en el embarazo.
Abatacept
El Abatacept es un anticuerpo monoclonal que bloquea la estimulación de los linfocitos T. Está indicado en la Artitis Reumatoide y en la Artritis Psoriasica. Se puede dar endovenoso mensual o subcutaneo semanal. Se indica junto con Metotrexate.
Como con el resto de inmunosupresores biológicos, hay aumento de riesgo de infecciones, incluida la activación de una tuberculosis latente. Se aconseja descartarlo y hacer tratamiento si procede como se ha explicado en el apartado de los antiTNF. Se aconseja vacunarse de la gripe y del neumococo.
Se desaconseja el embarazo mientras se este en tratamiento con Abatacept.
Inhibidor de la Interleuquina 12/23 (Ustekinumab)
El Ustekinumab es un anticuerpo monoclonal indicado en la Artritis Psoriasica y en la enfermedad inflamatoria intestinal (Enfermedad de Crohn y Colitis Ulcerosa). Se administra de forma subcutánea, al inicio, a las 4 semanas y después cada 12 semanas.
Como con el resto de inmunosupresores biológicos, hay aumento de riesgo de infecciones, incluida la activación de una tuberculosis latente. Se aconseja descartarlo y hacer tratamiento si procede, como se ha explicado en el apartado de los antiTNF. Se aconseja vacunarse de la gripe y del neumococo. Como con todos estos fármacos, están contraindicadas las vacunas de virus vivos.
Inhibidores de la Interleuquina 17 (Secukinumab e Ixekizumab)
El Secukinumab está indicado en el psoriasis, la Artritis psoriasica y en las Espondiloartritis axial radiográfica (espondilitis anquilosante) y no radiografica.
Se administra de forma subcutánea, 4 dosis semanales y posteriormente cada 4 semanas. Tiene buena tolerancia. Hay que evitar puncionar sobre piel con psoriasis. Puede haber una reacción local en el punto de punción, rojez y dolor, que son leves.
Como con el resto de fármacos inmunosupresores, hay aumento del riesgo de infecciones. Aunque no se ha detectado reactivación de tuberculosis latente, también se recomienda hacer el screening de esta infección como en el resto de biológicos. Las recomendaciones vacunales también son las mismas que para el resto de biológicos.
Se han detectado casos de empeoramiento de una enfermedad inflamatoria intestinal (colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn) por lo que no se recomienda en pacientes que tengan una de estas enfermedades.
El Ixekizumab está indicado en Psoriasis, artritis psoriásica y espondiloartritis. Se administra de forma subcutánea. Para la artritis psoriásica y para las espondiloartritis, se administra una dosis doble de carga al inicio y después dosis de mantenimiento cada 4 semanas. Puede aparecer una reacción en el punto de inyección, en forma de rojez y dolor. Son leves, no es alergia y no requieren suspender el tratamiento.
Hay aumento de riesgo de infecciones, sobre todo de vías respiratorias. No debe administrarse si se sospecha que hay una infección. Puede reactivar una tuberculosis latente, por lo que se recomienda descartarla y hacer tratamiento si es preciso, tal como se ha explicado en el punto de los antiTNF.
No se recomienda este fármaco en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, aunque no se ha detectado ningún caso de emperoramiento de la enfermedad intestinal.
Tanto con el Ixekizumab como con el Secukinumab pueden aparecer anticuerpos anti fármaco (inmunogenicidad) pero en la mayoría de casos no provocan pérdida de eficacia del tratamiento, probablemente porque sean anticuerpos no neutralizantes. No se recomiendan durante el embarazo ni la lactancia, por falta de datos sobre la seguridad con estos fármacos. Se ha visto que en ocasiones hacen disminuir los leucocitos o las plaquetas, por lo que se realiza analíticas de control. Suele ser leve y pocas veces es causa de suspensión del tratamiento.
Belimumab
El Belimumab es un anticuerpo monoclonal que bloquea la reproduccion de los linfocitos B (las celulas que producen los anticuerpos). Está indicado en el Lupus Eritematoso Sistémico activo. La administración es subcutánea semanal o endovenosa mensual. En algunos casos puede provocar una reacción de hipersensibilidad, que puede ser grave, sobre todo con la administración endovenosa.
Como con el resto de fármacos biológicos debe tenerse especial cuidado con las infecciones. Existe un riesgo aumentado de sufrir infecciones por gérmenes oportunistas (infecciones que aparecen solo en inmunosuprimidos). No se debe administrar si existe sospecha de un proceso infeccioso. Se recomienda las vacunas antineumococo antes de iniciar el tratamiento y antigripal anualmente. No obstante, los pacientes en tratamiento con Belimumab responden peor a las vacunas, igual que ocurre con el resto de farmacos biológicos.
Puede aparecer reacción en el lugar de punción subcutánea, rojez y dolor, generalmente leve y que no precisa suspender el fármaco. Tambien se ha descrito algun caso de leucopenia como respuesta al tratamiento, pero es poco frecuente. Se han descrito casos de depresión en pacientes en tratamiento con Belimumab. No obstante tanto la leucopenia como la depresión pueden formar parte del cuadro clínico del Lupus Eritematoso.
No se recomienda el embarazo ni la latancia mientras se esté con este tratamiento por falta de datos sobre su seguridad en estas circunstancias.
